スキルス胃癌の難治性克服： 癌幹細胞のオートファジーと分子標的治療開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293307
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 平川 弘聖 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医学部附属病院長 (40188652)
• 研究分担者: 八代 正和 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60305638)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 胃癌 / オートファジー / 癌幹細胞

研究実績の概要

癌幹細胞は癌の増殖進展や癌治療抵抗性に重要な役割を果たすことが示唆されている。オートファジーは細胞内成分の分解再利用機構であり、低栄養や低酸素などのストレス環境により誘導される。オートファジーは癌細胞において活性化しており、生存に強く関わることが報告されているが、癌幹細胞におけるオートファジー機構については明らかにされていない。本研究は癌幹細胞におけるオートファジーの意義を明らかにすることを目的とした。
研究材料として、胃癌細胞株OCUM-2MD3およびOCUM-12を用いた。FACSにて同定されるSide Population（SP）細胞分画に癌幹細胞が多く存在することらから、胃癌細胞株のSP分画をそれぞれソーティングし、オートファジー分子（LC3A、LC3B）の発現を検討した。SP細胞をストレス環境（グルコース欠乏、アミノ酸欠乏、血清欠乏）で培養し生存率を検討した。さらに、オートファジー阻害剤（クロロキン）が癌幹細胞増殖能に及ぼす影響やSP含有率に及ぼす影響を検討した。
その結果、SP細胞はオートファジー分子（LC3A、LC3B）発現が亢進していた。SP細胞は通常細胞株と比較し、ストレス環境（グルコース欠乏、アミノ酸欠乏、血清欠乏）に有意に高い生存率を示した。オートファジー阻害剤によりSP分画は減少し有意に増殖能が抑制された。以上のことから、ストレス環境における癌幹細胞の幹細胞性維持にはオートファジーが関与していた。オートファジー阻害剤は癌の増殖進展や治療抵抗性抑制に有用であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [雑誌論文] CD9-positive exosomes from cancer-associated fibroblasts stimulate the migration ability of scirrhous-type gastric cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Yuichiro、Yashiro Masakazu、Okuno Tomohisa、Kitayama Kishu、Masuda Go、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 118 ページ: 867～877
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Takatsugu、Miyake Keisuke、Nandi Tannistha、Yashiro Masakazu、Onishi Nobuyuki、Huang Kie Kyon、Lin Suling Joyce、Kalpana Ramnarayanan、Tay Su Ting、Suzuki Yuka、Cho Byoung Chul、Kuroda Daisuke、Arima Kota、Izumi Daisuke、Iwatsuki Masaaki、Saya Hideyuki、Hirakawa Kosei、Baba Hideo、Tan Patrick
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 153 ページ: 191～204.e16
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pyruvate kinase isozyme M2 and glutaminase might be promising molecular targets for the treatment of gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitayama Kishu、Yashiro Masakazu、Morisaki Tamami、Miki Yuichiro、Okuno Tomohisa、Kinoshita Haruhito、Fukuoka Tatsunari、Kasashima Hiroaki、Masuda Go、Hasegawa Tsuyoshi、Sakurai Katsunobu、Kubo Naoshi、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 2462～2469
  • DOI: 10.1111/cas.13421
  • 査読あり
• [学会発表] 120.CXCL1-CXCR2 Signalling Might Recruit the Bone Marrow-derived Mesenchymal Cells to the Carcinoma-associated Fibroblasts of Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Yashiro, Tomohisa Okuno, Hiroaki Kasashima, Yuichiro Miki, Hirohisa Nakamae, Kisyu Kitayama, Tsuyoshi Hasegawa, Takahiko Nakane, Masayuki Hino, Kosei Hirakawa
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 107th Annual Meeting
  • 国際学会