ドラッグリポジショニングによる悪性グリオーマに対する新規化学療法の基盤構築

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293322
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中田 光俊 金沢大学, 医学系, 教授 (20334774)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: グリオーマ / 幹細胞 / ドラッグリポジショニング

研究実績の概要

【目的】がんは幹細胞様の細胞から発生・進行するという「がん幹細胞仮説」が1990年代後半から提唱され、2003年にはグリオーマにも幹細胞が存在することが報告された。グリオーマの根源がグリオーマ幹細胞であるとすれば、これを標的とした治療は奏功すると期待できる。今回我々は、グリオーマ幹細胞を標的とした新規化学療法を確立するために、既存薬剤の中から抗グリオーマ幹細胞薬の抽出を試みた。【方法】ヒト膠芽腫組織から抽出した2種類のグリオーマ幹細胞株 (mesenchymal type, proneural type)と 1,301種類の既存薬剤からなる薬剤ライブラリーを準備し、非接着384穴プレートを用いたWST増殖アッセイにて一次スクリーニングを行った。二次スクリーニングでは文献検索から報告済みあるいは臨床試験済みの薬剤を除外した。検証実験として、低濃度にて再度増殖アッセイを行いその効果を確認した。引き続き候補薬剤が4種類の膠芽腫細胞株（U87, U251, T98G, SNB19）の増殖能、浸潤能に与える効果をin vitroで検討した。マウスへの安全性試験から薬剤投与量を決定し、グリオーマ幹細胞株を脳内へ移植したマウス膠芽腫モデルにて候補薬剤の効果を検証した。【結果】一次スクリーニングで89種類、二次スクリーニングで36種類、検証実験にて3種類の薬剤（特願2015-095019）に絞られた。うち、効果の高い1種類の薬剤を選択し、グリオーマ細胞株に対する増殖・浸潤抑制効果と、細胞内シグナルの変化を確認した。マウスへの投与実験から適切な投与量が規定され、初期のマウス膠芽腫モデルへの投与実験では有望な結果を得ている。【結論】抗グリオーマ幹細胞作用を有する既存薬剤を同定した。マウス膠芽腫モデルでの検証実験を重ね、臨床試験への基盤を構築したいと考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに該当年度の研究到達目標であった抗悪性グリオーマ幹細胞株作用を有する既存薬剤スクリーニングおよびin vitroでの効果検証を終了した。

今後の研究の推進方策

研究計画の変更は無い。当初の予定通りの実験を行う。

次年度使用額が生じた理由

in vitroの実験が順調に進みわずかに余剰金が生じた。

次年度使用額の使用計画

計画通り動物実験に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Serine/Threonine kinase MLK4 determines Mesenchymal Identity in Glioma Stem Cells in an NFkB-dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim SH, Ezhilarasan R, Chhipa R, Ladner K, Phillips E, Sparks A, Taylor D, Furuta T, Sabit H, Kurozumi K, Kuroiwa T, Akio A, Gallego-Perez1 D, Sulman EP, Cheng S, Lee J, Nakada M, Guttridge D, DasGupta B, Goidts V, Bhat KP, Walker J, Nakano I.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 201-213
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2016.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic spatial working memory deficit associated with the superior longitudinal fasciculus: a study using voxel-based lesion-symptom mapping and intraoperative direct stimulation in the right prefrontal glioma surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Nakajima R, Shinohara H, Miyashita K, Tanaka S, Okita H, Nakada M , Hayashi Y.
  • 雑誌名: J Neurosurg 巻: ND ページ: ND
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recurrent neomorphic mutations of MTOR in central nervous system and testicular germ cell tumors may be targeted for therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichimura K, Fukushima S, Totoki Y, Matsushita Y, Otsuka A, Tomiyama A, Niwa T, Takami H, Nakamura T, Suzuki T, Fukuoka K, Yanagisawa T, Mishima K, Nakazato Y, Hosoda F, Narita Y, Shibui S, Yoshida A, Mukasa A, Saito N, Kumabe T, Kanamori M, Tominaga T, Kobayashi K, Shimizu S, Nagane M, Iuchi T, Nakada M, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: ND ページ: ND
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acute progression of recurrent meningioma during luteinizing hormone-releasing hormone agonist treatment for prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui T, Miyashita K, Sabit H, Fukui I, Hayashi Y, Mizokami A, Ikeda H, Nagatani H, Nakada M.
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: ND ページ: ND
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2016.03.076.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] グリオーマ幹細胞を標的とした新規化学療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊，董宇、北林朋宏、淑瑠ヘムラサビット、古田拓也、平尾敦
  • 学会等名: 第74回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: ロントン札幌（札幌）
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-16
• [学会発表] 既存薬スクリーニングによる悪性グリオーマ治療薬の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第9回奈良脳腫瘍研究会
  • 発表場所: スイスホテル南海大阪（大阪）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Existing approved drug with anti-glioma effect and drug safety test in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: 董宇, 北林朋宏, 古田拓也, 平尾敦, 中田光俊
  • 学会等名: 第16回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター（浜松）
  • 年月日: 2015-08-28 – 2015-08-29
• [学会発表] 既存医薬品による悪性グリオーマ新規治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第26回熊本脳神経外科夏季セミナープログラム
  • 発表場所: 阿蘇医療センター（熊本）
  • 年月日: 2015-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 抗悪性グリオーマ作用を有する既存薬剤のスクリーニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第21回北海道脳腫瘍治療研究会
  • 発表場所: 日本生命札幌ビル（札幌）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 既存薬剤を使用する悪性グリオーマの化学療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第19回新潟脳腫瘍研究会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟）
  • 年月日: 2015-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] ドラッグ・リポジショニングによる悪性脳腫瘍に対する新規化学療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第1回先端脳腫瘍治療シンポジウム
  • 発表場所: トラストシティカンファレンス（仙台）
  • 年月日: 2015-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] 既存薬剤を使用した悪性グリオーマの新たな治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 脳腫瘍治療セミナー
  • 発表場所: 新宿NSビル（東京）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] 脳腫瘍学におけるドラッグリポジショニング (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊
  • 学会等名: 第10回脳腫瘍の基礎シンポジウム
  • 発表場所: 日本大学病院（東京）
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学脳神経外科
  • URL: http://neurosurgery.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 脳腫瘍治療組成物 (2015)
  • 発明者名: 中田光俊、平尾敦
  • 権利者名: 中田光俊、平尾敦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-095019
  • 出願年月日: 2015-05-07