| 研究課題/領域番号 |
26293326
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
新井 一 順天堂大学, 医学部, 教授 (70167229)
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| 研究分担者 |
中島 円 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50317450)
宮嶋 雅一 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60200177)
菅野 秀宣 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90265992)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 加齢性蛋白 / 認知機能障害 / 特発性正常圧水頭症 / トランスジェニックマウス / 興奮性シナプス後場電位 / 長期増強 / パッチクランプ / 脳脊髄液 |
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| 研究実績の概要 |
老年期の1％以上に発症すると報告され、高齢者の認知障害、歩行障害、排尿障害、転倒や寝たきりの原因であり、かつ治療により治癒可能な疾患として特発性正常圧水頭症 (iNPH)は重要な研究課題である。本研究は高齢者認知症疾患に関連する臨床研究とモデルマウスを用いた基礎研究とのトランスレーショナルリサーチである。iNPHの的確な診断法を確立し、その病態機序を解明し、髄液を中心とした脳内環境の変化を明らかにする。iNPH脳病理はアミロイドβ、タウ蛋白の脳内沈着を高率に合併し、早期アルツハイマー病（AD）の臨床的な標識として可能性がある。AD病理を術前に髄液所見、磁気共鳴画像（MRI）、陽電子放射断層撮影（PET）などの画像所見より診断し、シャント治療介入で影響をうける髄液バイオマーカーの変化を確認した。一方、基礎研究ではiNPH患者の髄液に多く存在するも、脳内環境における生理機能がいまだ不明であるleucine-rich alpha-2 glycoprotein (LRG1)を過剰発現させた遺伝子組換えトランスジェニックマウス(Tg)を用いて、LRG1の役割、認知機能への影響を解明した。Tgマウスは疾患モデル研究センターに委託し安定した供給が得られ、若年モデルとして8週齢、24週齢、老齢モデルとして48週齢を用いた。形態／組織学的には海馬に発現するLRG1及びlearning memoryに関与する蛋白としてphosphorylated cAMP response element binding protein (pCREB)の発現を観察し、シナプス機能の評価としてsynaptophysinの発現について検討を加えた。さらに神経電気生理学的な評価では、海馬パッチクランプ法によるシナプス機能の測定、記憶形成の際に観察される長期増強現象を解析し、得られた結果は行動実験において裏付けとなることを確認し得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
基礎研究では、おおむね必要な実験データを集めることができた。データ解析の結果からLRG1が加齢関連認知障害をモジュレートしている可能性が示唆された。本研究結果を年度内に論文発表する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床研究では、髄液シャントによる髄液ターンオーバーの改善による脳内環境変化が、アミロイドβ42に代表される神経毒性蛋白を排除し、オリゴマー形成や脳内沈着を認知機能低下の抑止に寄与する可能性が推察されている。今後もシャント治療前と治療後の髄液バイオマーカーの測定を行い、認知機能の維持に寄与しているかを検討していく。
基礎研究では、実験データを集計し、LRG1が加齢関連認知障害をモジュレートしている可能性について、年度内に成果を論文発表する予定である。H27年度までの研究結果をより信頼性の高いものにすべく、追加実験を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度持越しは497円とほぼ予算を使用いたしました。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度の論文投稿に使用いたします。
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