蛍光イメージングを用いた悪性骨軟部腫瘍の転移機序の解明と新規治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293333
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 土屋 弘行 金沢大学, 医学系, 教授 (40227434)
• 研究分担者: 三輪 真嗣 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40753455) ; 林 克洋 金沢大学, 附属病院, 助教 (80507054) ; 山本 憲男 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (90332668)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肉腫 / 新規治療 / GSK-3β / アポトーシス / 腫瘍増殖

研究実績の概要

骨肉腫の新規治療法として，Glycogen synthase kinase 3β（GSK-3β）阻害薬の有用性について検討した．GSK-3βはグリコーゲン代謝に関わる酵素であり，前立腺癌，大腸癌や膵癌などいくつかのがん細胞増殖に関与することがわかっている．また，Wnt/β-catenin経路やNF-κB経路にも関与するといわれている．本研究では，骨肉腫におけるGSK-3βの発現，GSK-3βを阻害することによる腫瘍への影響を観察することにより，治療標的としてのGSK-3βの可能性を検討した．ヒト骨肉腫細胞株HOS，MG63，143-B，Saos-2を用い，コントロールとしてヒト骨芽細胞株hFOB 1.19におけるGSK-3βの発現をWestern blottingで比較したところ，骨肉腫細胞株において優位に高い発現が見られた．また，これらの細胞株をGSK-3β阻害薬AR-A014418，SB-216763で刺激したところ，骨肉腫細胞の増殖を有意に低下させた．また，Tunel imaging assayにおいて，GSK-3β阻害薬は骨肉腫細胞のアポトーシスを誘導し，骨芽細胞においてはアポトーシスに影響を示さなかった．つぎに，ヌードマウスの脛骨に143-B細胞を移植することにより骨肉腫の同所性モデルを作成し，GSK-3β阻害薬（AR-A014418，SB-216763）の腫瘍抑制効果を評価した．腫瘍体積の評価において，GSK-3β阻害薬は治療開始から2週以降で有意な腫瘍増殖抑制を示し，切除した腫瘍重量においても有意な抑制効果を認めた．また，マウスにおいて明らかな副作用は見られなかった．本研究の結果から，GSK-3βは骨肉腫の新規治療標的となる可能性が示唆された．

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego
• [雑誌論文] Patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) mouse model of adult rhabdomyosarcoma invades and recurs after resection in contrast to the subcutaneous ectopic model (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Kawaguchi K, Kiyuna T, Murakami T, Miwa S, Nelson SD, Dry SM, Li Y, Singh A, Kimura H, Hayashi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Eilber FC, Hoffman RM
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 16 ページ: 91-94
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1252885
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Use of αv Integrin Linked to GFP to Image Molecular Dynamics in Trafficking Cancer-Cell Emboli (2017)
  • 著者名/発表者名: Tome Y, Yano S, Sugimoto N, Mii S, Bouvet M, Tsuchiya H, Kanaya F, Hoffman RM
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 118 ページ: 26-30
  • DOI: 10.1002/jcb.25603
• [雑誌論文] Surgical management of proximal fibular tumors: A report of 12 cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Inatani H, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Takeuchi A, Miwa S, Higuchi T, Abe K, Taniguchi Y, Yamada S, Okamoto H, Otsuka T, Tsuchiya H
  • 雑誌名: J Bone Oncol 巻: 5 ページ: 163-166
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2016.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Outcome of Reconstruction Using Frozen Autograft for a Humeral Bone Tumor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Yamamoto N, Shirai T, Nishida H, Hayashi K, Tanzawa Y, Takeuchi A, Miwa S, Tsuchiya H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 6631-6635
  • 査読あり
• [雑誌論文] The disintegrin echistatin in combination with doxorubicin targets high-metastatic human osteosarcoma overexpressing ανβ3 integrin in chick embryo and nude mouse models (2016)
  • 著者名/発表者名: Tome Y, Kimura H, Sugimoto N, Tsuchiya H, Kanaya F, Bouvet M, Hoffman RM
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 87031-87036
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13497
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of glycogen synthase kinase-3β targeting against osteosarcoma via activation of β-catenin (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimozaki S, Yamamoto N, Domoto T, Nishida H, Hayashi K, Kimura H, Takeuchi A, Miwa S, Igarashi K, Kato T, Aoki Y, Higuchi T, Hirose M, Hoffman RM, Minamoto T, Tsuchiya H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 77038-77051
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12781
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-toxic Efficacy of the Combination of Caffeine and Valproic Acid on Human Osteosarcoma Cells In Vitro and in Orthotopic Nude-mouse Models (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Yamamoto N, Hayashi K, Takeuchi A, Kimura H, Miwa S, Hoffman RM, Tsuchiya H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 4477-82
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of the Combination of a PARP Inhibitor and UVC on Cancer Cells as Imaged by Focus Formation by the DNA Repair-related Protein 53BP1 Linked to Green Fluorescent Protein (2016)
  • 著者名/発表者名: Tome Y, Uehara F, Miwa S, Yano S, Mii S, Efimova EV, Bouvet M, Kimura H, Tsuchiya H, Kanaya F, Hoffman RM
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 3821-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Use of αv Integrin Linked to Green Fluorescent Protein in Osteosarcoma Cells and Confocal Microscopy to Image Molecular Dynamics During Lung Metastasis in Nude Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tome Y, Yano S, Sugimoto N, Mii S, Uehara F, Miwa S, Bouvet M, Tsuchiya H, Kanaya F, Hoffman RM
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 3811-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical outcome of recurrent giant cell tumor of the extremity in the era before molecular target therapy: the Japanese Musculoskeletal Oncology Group study (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Tsuchiya H, Ishii T, Nishida Y, Abe S, Matsumine A, Kawai A, Yoshimura K, Ueda T
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 17 ページ: 306
  • DOI: 10.1186/s12891-016-1163-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of complete surgical resection of spinal metastases on the survival of patients with thyroid cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Murakami H, Demura S, Fujimaki Y, Yoshioka K, Yokogawa N, Tsuchiya H
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 ページ: 2343-9
  • DOI: 10.1002/cam4.823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical relevance of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma expression in myxoid liposarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto N, Shirai T, Hayashi K, Miwa S, Munesue S, Yamamoto Y, Tsuchiya H
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 ページ: 442
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2524-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disintegrin targeting of an αvβ3 integrin-over-expressing high-metastatic human osteosarcoma with echistatin inhibits cell proliferation, migration, invasion and adhesion in vitro (2016)
  • 著者名/発表者名: Tome Y, Kimura H, Kiyuna T, Sugimoto N, Tsuchiya H, Kanaya F, Bouvet M, Hoffman RM
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 46315-46320
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Balancing Prolonged Survival with QoL Using Low-dose Pazopanib Maintenance: A Comparison with the PALETTE Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Yamamoto N, Hayashi K, Takeuchi A, Miwa S, Inatani H, Higuchi T, Taniguchi Y, Tsuchiya H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 2893-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The outcomes of reconstruction using frozen autograft combined with iodine-coated implants for malignant bone tumors: compared with non-coated implants (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Tsuchiya H, Terauchi R, Tsuchida S, Mizoshiri N, Igarashi K, Miwa S, Takeuchi A, Kimura H, Hayashi K, Yamamoto N, Kubo T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 46 ページ: 735-40
  • DOI: 10.1093/jjco/hyw065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenosynovial giant cell tumors in unusual locations detected by positron emission tomography imaging confused with malignant tumors: report of two cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto N, Hayashi K, Miwa S, Takahira M, Fukui K, Oikawa T, Tsuchiya H
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 17 ページ: 180
  • DOI: 10.1186/s12891-016-1050-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Real-Time In Vivo Confocal Fluorescence Imaging of Prostate Cancer Bone-Marrow Micrometastasis Development at the Cellular Level in Nude Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miwa S, Toneri M, Igarashi K, Yano S, Kimura H, Hayashi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Hoffman RM
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 117 ページ: 2533-7
  • DOI: 10.1002/jcb.25545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal metastasectomy of renal cell carcinoma: A 16-year single center experience with a minimum 3-year follow-up (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Murakami H, Demura S, Nambu K, Fujimaki Y, Yoshioka K, Kawahara N, Tomita K, Tsuchiya H
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 34 ページ: 559-65
  • DOI: 10.1002/jor.22973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fluorescence-guided surgery of human prostate cancer experimental bone metastasis in nude mice using anti-CEA DyLight 650 for tumor illumination (2016)
  • 著者名/発表者名: Miwa S, De Magalhaes N, Toneri M, Zhang Y, Cao W, Bouvet M, Tsuchiya H, Hoffman RM
  • 雑誌名: J Orthop Res 巻: 34 ページ: 559-65
  • DOI: 10.1002/jor.22973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨軟部腫瘍における手術とリハビリテーション (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第11回日本リハビリテーション医学会専門医会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] 四肢再建術の進歩－創外固定からインプラントまで－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第6回徳島運動器疾患の疼痛を考える会
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] Treatment guidelines for musculoskeletal sarcoma in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-20 – 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Correction of the deformity related to benign bone tumor (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 第60回韓国整形外科学会
  • 発表場所: インチョン，韓国
  • 年月日: 2016-10-19 – 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] 難治例に対する四肢再建術の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 北海道大学第15回MOS会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2016-10-17 – 2016-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 金沢発整形外科医療の最前線 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第158回神奈川整形外科災害外科研究会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Iodine-coated titanium plates, rods and ex fix pins (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 26th Annual Baltimore Deformity Course
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-28
  • 国際学会
• [学会発表] External fixation techniques in tumor surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 26th Annual Baltimore Deformity Course
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-28
  • 国際学会
• [学会発表] Orthopaedic hardware modifications for osteomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 26th Annual Baltimore Limb Deformity Pre-course Masters of Disaster: Managing Osteomyelitis in the 21st Century
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] Cierny-Mader Stage 3 tibial osteomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 26th Annual Baltimore Limb Deformity Pre-course Masters of Disaster: Managing Osteomyelitis in the 21st Century
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] Case presentation-Femoral infected non-union (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: 26th Annual Baltimore Limb Deformity Pre-course Masters of Disaster: Managing Osteomyelitis in the 21st Century
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] 整形外科医の夢・挑戦・実現（Dream, Dare and Do.）ー“かがやき”をはなてるか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第５回JASA(Japan Association of Spine Surgeons with Ambition)
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2016-08-06 – 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟部腫瘍に対する患肢温存手術とリハビリテーション (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第53回日本リハビリテーション医学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] 難治例に対する四肢再建術の進歩－創外固定からインプラントまで－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第8回南北合同東京整形外科医療連携フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] 骨欠損に対する生物学的再建術ー未来に向けてー (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋弘行
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] Antimicrobial implant technology with iodine-coating (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: X Congresso Brasileiro De Oncologia Ortopedica
  • 発表場所: Foz do Iguassu, Brazil
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Frozen autograft reconstruction (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: X Congresso Brasileiro De Oncologia Ortopedica
  • 発表場所: Foz do Iguassu, Brazil
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Correction of tumor-related deformities (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H
  • 学会等名: X Congresso Brasileiro De Oncologia Ortopedica
  • 発表場所: Foz do Iguassu, Brazil
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Management of juxtaphyseal malignant bone tumors around the knee joint: New concepts in limb-sparing surgery. In Pediatric Lower Limb Deformities-principles and techniques of management, Sabharwal S ed. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsubara H & Tsuchiya H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Springer Cham Heidelberg, New York Dordrecht London