悪性骨軟部腫瘍の治療選択・層別化のためのバイオマーカーの開発と新たな治療法の探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293342
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 川井 章 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (90252965)
• 研究分担者: 近藤 格 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (30284061) ; 落谷 孝広 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任分野長 (60192530) ; 市川 仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30201924) ; 吉田 朗彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80574780) ; 細野 亜古 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医長 (00602947) ; 小倉 浩一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (20583115)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 肉腫 / 粘液線維肉腫 / 粘液型脂肪肉腫 / ゲノム解析 / エピゲノム解析 / プロテオーム解析 / PDXモデル

研究実績の概要

本研究は、多彩な生物学的特徴を有する悪性骨軟部腫瘍（肉腫）の分子生物学的異常を遺伝子からタンパク質まで重層的に解析し、臨床上重要な表現型に関与する因子を明らかにすること、分子背景に基づく診断精度の向上、治療法選択の根拠、特異的な分子生物学的異常を標的とした新たな治療法の開発を促進することを目的とした。
１．遺伝子解析：軟骨肉腫、粘液線維肉腫、骨巨細胞腫の全エクソン解読ならびに全トランスクリプトーム解読を行い、体細胞ゲノム異常の包括的な同定、融合遺伝子の検出を試み、いずれの組織型においても新規ドライバー変異、融合遺伝子を同定した。さらに粘液線維肉腫については約45万箇所のCpGメチル化を包括的に解析し、エピゲノムに見られる異常から粘液線維肉腫は予後と関連する3群に分類されることを見出した。また粘液型脂肪肉腫において転移や予後不良と関係するround cell領域に高発現するmicroRNA135bを同定した。microRNA135b高値の患者群は低い患者群と比較して予後不良であること、さらに動物モデルを使った実験からmiR-135bの抑制が肺転移を抑制すること、新たな治療標的となりうることを示した。
２．タンパク質解析：肉腫に対する新規チロシンキナーゼ阻害剤パゾパニブに対して耐性を示す細胞株において特徴的なチロシンリン酸化酵素の発現および活性を同定し、培地中に放出されるタンパク質を同定した。また粘液線維肉腫において浸潤に関わるタンパク質を同定した。
３．病理学的研究：肉腫特異的な遺伝子異常等をFISHや免疫染色にて検出し、病理診断バイオマーカーとして活用するため、様々な抗体やFISHプローブの有用性について、複数症例を用いて妥当性検証を行った。具体的には、TFE3免疫染色、WT1遺伝子のFISH検索、FGF23免疫染色、USP6遺伝子のFISH検索等につき、その有用性を確認した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-cultural adaptation and validation of the Japanese version of the Toronto Extremity Salvage Score (TESS) for patients with malignant musculoskeletal tumors in the upper extremities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Uehara K, Ogura K, Shinoda Y, Iwata S, Saita K, Tanzawa Y, Nakatani F, Yonemoto T, Kawano H, Davis AM, Kawai A.
  • 雑誌名: J Orthop Sci. 巻: 22(1) ページ: 127-132
  • DOI: 10.1016/j.jos.2016.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 2 study of eribulin in patients with previously treated advanced or metastatic soft tissue sarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawai A, Araki N, Naito Y, Ozaki T, Sugiura H, Yazawa Y, Morioka H, Matsumine A, Saito K, Asami S, Isu K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 47(2) ページ: 137-144
  • DOI: 10.1093/jjco/hyw175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic study of hepatocellular carcinoma using a novel modified aptamer-based array (SOMAscanTM) platform. (2017)
  • 著者名/発表者名: Qiao Z, Pan X, Parlayan C, Ojima H, Kondo T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 4 ページ: 434-443
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2016.09.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] requent amplification of receptor tyrosine kinase genes in well-differentiated/dedifferentiated liposarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano N, Yoshida A, Mitani S, Kobayashi E, Shiotani B, Komiyama M, Fujimoto H, Chuman H, Morioka H, Matsumoto M, Nakamura M, Kubo T, Kato M, Kohno T, Kawai A, Kondo T, Ichikawa H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 ページ: 12941-12952
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K27me3 Immunohistochemistry in the Diagnosis of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano N, Yoshida A, Ichikawa H, Mori T, Nakamura M, Kawai A, Hiraoka N.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 70 ページ: 385-393
  • DOI: 10.1111/his.13072
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Highly recurrent H3F3A mutations with additional epigenetic regulator alterations in giant cell tumor of bone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Hosoda F, Nakamura H, Hama N, Totoki Y, Yoshida A, Ohashi S, Rokutan H, Takai E, Yachida S, Kawai A, Tanaka S, Shibata T.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced argininosuccinate synthetase expression in refractory sarcomas: Impacts on therapeutic potential and drug resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim Y, Kobayashi E, Kubota D, Suehara Y, Mukaihara K, Akaike K, Ito A, Kaneko K, Chuman H, Kawai A, Kitano S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7(43) ページ: 70832-70844
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Results of sub-analysis of a phase 2 study on trabectedin treatment for extraskeletal myxoid chondrosarcoma and mesenchymal chondrosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morioka H, Takahashi S, Araki N, Sugiura H, Ueda T, Takahashi M, Yonemoto T, Hiraga H, Hiruma T, Kunisada T, Matsumine A, Susa M, Nakayama R, Nishimoto K, Kikuta K, Horiuchi K, Kawai A.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 16 ページ: 479
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2511-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability and Validity of a Japanese-language and Culturally Adapted Version of the Musculoskeletal Tumor Society Scoring System for the Lower Extremity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Uehara K, Ogura K, Akiyama T, Shinoda Y, Yonemoto T, Kawai A.
  • 雑誌名: Clin Orthop Relat Res. 巻: 474(9) ページ: 2044-2052
  • DOI: 10.1007/s11999-016-4880-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical outcome of pazopanib treatment in Japanese patients with relapsed soft tissue sarcoma: A Japanese Musculoskeletal Oncology Group (JMOG) study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Matsumine A, Kawai A, Araki N, Goto T, Yonemoto T, Sugiura H, Nishida Y, Hiraga H, Honoki K, Yasuda T, Boku S, Sudo A, Ueda T.
  • 雑誌名: Cancer. 巻: 122(9) ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1002/cncr.29961
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of pazopanib in patients with soft tissue sarcoma: results from the Japanese subgroup. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai A, Araki N, Hiraga H, Sugiura H, Matsumine A, Ozaki T, Ueda T, Ishii T, Esaki T, Machida M, Fukasawa N.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 46(3) ページ: 248-253
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective inter- and intra-patient evaluation of trabectedin after best supportive care for patients with advanced translocation-related sarcoma after failure of standard chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki N, Takahashi S, Sugiura H, Ueda T, Yonemoto T, Takahashi M, Morioka H, Hiraga H, Hiruma T, Kunisada T, Matsumine A, Kawai A.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 56 ページ: 122-130
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-125b and miR-100 Are Predictive Biomarkers of Response to Induction Chemotherapy in Osteosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota D, Kosaka N, Fujiwara T, Yoshida A, Arai Y, Qiao Z, Takeshita F, Ochiya T, Kawai A, Kondo T.
  • 雑誌名: Sarcoma. 巻: 2016 ページ: 1390571
  • DOI: 10.1155/2016/1390571.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synovial sarcoma cell lines showed reduced DNA repair activity and sensitivity to a PARP inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki H, Miyamoto M, Yamamoto Y, Kondo T, Watanabe T, Ohta T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 21(8) ページ: 852-860
  • DOI: 10.1111/gtc.12387.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteogenomics for the Study of Gastrointestinal Stromal Tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 926 ページ: 139-151
  • DOI: 10.1007/978-3-319-42316-6_9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel p53 target gene FUCA1 encodes a fucosidase and regulates growth and survival of cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ezawa I, Sawai Y, Kawase T, Okabe A, Tsutsumi S, Ichikawa H, Kobayashi Y, Tashiro F, Namiki H, Kondo T, Semba K, Aburatani H, Taya Y, Nakagama H, Ohki R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(6) ページ: 734-745
  • DOI: 10.1111/cas.12933.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAI-1, a target gene of miR-143, regulates invasion and metastasis by upregulating MMP-13 expression of human osteosarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirahata M, Osaki M, Kanda Y, Sugimoto Y, Yoshioka Y, Kosaka N, Takeshita F, Fujiwara T, Kawai A, Ito H, Ochiya T, Okada F.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 5 ページ: 892-902
  • DOI: 10.1002/cam4.651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-135b, a key regulator of malignancy, is linked to poor prognosis in human myxoid liposarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nezu Y, Hagiwara K, Yamamoto Y, Fujiwara T, Matsuo K, Yoshida A, Kawai A, Saito T, Ochiya T.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 35 ページ: 6177-6188
  • DOI: 10.1038/onc.2016.157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Follicular dendritic cell sarcoma treated with a variety of chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Izumi H, Yokoyama T, Kojima M, Hosono A.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 8 ページ: 725-728
  • DOI: 10.1002/ajh.20852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] miR-135b is a key regulator of malignancy of human myxoid liposarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Nezu Y, Kawai A, Saito T, Ochiya T.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Challenges and resource stratified management of soft tissue sarcoma treatment in Asia, Introduction (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Kawai
  • 学会等名: ESMO Asia 2016
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] 難治性小児固形腫瘍に対するGPC3ペプチドワクチン療法の第I相試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野亜古、金田英秀、原純一、木下義晶、孝橋賢一、真部敦、中面哲也
  • 学会等名: 第58回小児血液・がん学会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都港区）
  • 年月日: 2016-12-15 – 2016-12-15
• [学会発表] Evolving Treatment of Sarcomas ;The role of multi-institutional and international collaboration (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Kawai
  • 学会等名: 4th Singapore Sarcoma Symposium
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent Advances of Sarcoma Treatment in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: 川井 章
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [学会発表] Recent Advances of Sarcoma Treatment in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Kawai
  • 学会等名: 60th Korean Orthopaedic Association
  • 発表場所: Incheon(Korea)
  • 年月日: 2016-10-19 – 2016-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Biomarker development by cancer proteomics, (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Kondo
  • 学会等名: 10th Central and Eastern European Proteome Conference
  • 発表場所: Budapest( Hungary)
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた高分化／脱分化脂肪肉腫の治療標的探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅野尚文、他
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] ゲノム解析による軟部肉腫の治療奏効性バイオマーカー探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三谷幸代、他
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Proteomics approach to sarcoma research toward clinical application. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Kondo
  • 学会等名: Annual Meeting of Asia Oceania Human Proteome Organization.
  • 発表場所: Taiwan
  • 年月日: 2016-09-22 – 2016-09-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんのプロテオーム解析の考え方 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 学会等名: 第67回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 釧路市観光国際交流センター(北海道釧路市）
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-27
• [学会発表] 患者由来ゼノグラフトパネルの整備とがん基礎研究への応用の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋真美，石ヶ守里加子，河野隆志，市村幸一、吉田朗彦、川井章、近藤格，今井俊夫
  • 学会等名: 第31回発癌病理研究会
  • 発表場所: 信州松代ロイヤルホテル（長野県長野市）
  • 年月日: 2016-08-23 – 2016-08-25
• [学会発表] Systemic Treatment for Soft Tissue Sarcomas Current concepts and the latest findings (2016)
  • 著者名/発表者名: 川井 章
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
  • 招待講演
• [学会発表] Treatment strategy for sarcoma in pediatric patients Past,Present and Future (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野亜古
  • 学会等名: 第49回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-15 – 2016-07-15
• [学会発表] Sarcoma cell lines: Current status and perspectives. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiaoqing Pan, Akihiko Yoshida, Akira Kawai, Tadashi Kondo.
  • 学会等名: 第89回 日本組織培養学会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター ( 大阪府豊中市)
  • 年月日: 2016-05-25 – 2016-05-26
• [学会発表] 骨・軟部肉腫に対する新規治療薬開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川井 章
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] 肉腫のプロテオーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] H3K27me3免疫染色は悪性末梢神経鞘腫瘍の診断に有用である (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 朗彦、浅野尚文、森泰昌、川井章、平岡伸介
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-12
• [学会発表] Novel patient-derived xenograft and primary tissue culture cell for pre-clinical study in sarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiaoqing Pan, Mami Takahashi, Hitoshi Ichikawa, Akihiko Yoshida, Akira Kawai, Toshio Imai, Tadashi Kondo.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association of Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans(USA)
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [図書] 希少がんを研究するということ (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 総ページ数: 67（30-31）
  • 出版者: Clinic Magazin
• [図書] プロテオーム解析によるがんバイオマーカー開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 総ページ数: 187（169-175）
  • 出版者: 生物試料分析
• [図書] プロテオーム解析によるがんのバイオマーカー開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 総ページ数: 863（520-523）
  • 出版者: 血液内科
• [図書] 悪性胸膜中皮腫のプロテオーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤格
  • 総ページ数: 775（145-149）
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] こどものがんと治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野亜古
  • 総ページ数: 112
  • 出版者: メディカ出版