研究課題
本研究課題においては、脳内快楽ネットワークの変容と慢性疼痛の発生や維持における因果関係を明らかにする目的で、特定細胞の人為的活動制御手法を用いて、中脳ドパミン神経系の活性化が疼痛下において一過性の鎮痛効果を発現することを明らかにした。これまでの研究より、神経障害性疼痛下の側坐核領域において、miR200b ならびに miR429 の発現低下に伴ったDNMT3a の増加を見出している。DNMT3a は DNA メチル化酵素であり、多くの遺伝子のメチル化に関与し、転写抑制制御を担っている。MBD2 (Methyl-CpG binding dopmain 2)-Seqを行い、DNA メチル化解析を網羅的に行ったところ、phosphodiesterase 10a (PDE10a) の転写開始点で顕著なメチル化の亢進が認められ、PDE10a mRNAの発現の低下も認められた。こうした結果より、側坐核領域において、慢性疼痛に伴ったエピジェネティック修飾が惹起されていることを明らかとした。一方、先行研究より、モルヒネがD1 受容体陽性中型有棘神経細胞 (D1-NSN) を活性化することを明らかにしている。そこで、側坐核におけるD1 あるいは D2-MSN の活動が鎮痛効果にどのような影響を及ぼすか検討する目的で、D1/D2 受容体作動薬であるアポモルヒネを坐骨神経結紮モデルの側坐核領域に微量注入することにより、鎮痛効果に対する影響を検討したところ、有意な鎮痛効果が認められた。D1 受容体およびD2受容体はそれぞれ Gs-および Gi-タンパク質共役型であるため、本研究より、中脳ドパミン神経系の活性化は疼痛下において鎮痛効果を惹起し、またその投射先である側坐核領域においては、 D1-MSN の活性化ならびに D2-MSN の抑制が鎮痛効果発現に重要である可能性が示唆された。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)
Molecular Pain
巻: 14 ページ: 1～10
10.1177/1744806918754934
10.1177/1744806918756406
ペインクリニック
巻: 38 ページ: 580-589
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麻酔
巻: 66 ページ: S116-124
