癌抑制遺伝子REIC/Dkk-3による癌化シグナル制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293352
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 公文 裕巳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特命教授 (30144760)
• 研究分担者: 高本 篤 岡山大学, 大学病院, 助教 (30716816) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / バイオテクノロジー / 臨床 / Wnt

研究実績の概要

これまでに本研究では、癌抑制・治療遺伝子であるREIC (Reduced Expression in ImmortalizedCells) / Dkk-3 (Dickkopf-3)について、正常細胞および各種癌細胞におけるOncogenic Rasシグナリングの制御機能の解明を進めてきた。さらに、REIC/Dkk-3遺伝子の発現とREIC/Dkk-3タンパク質による癌細胞の増殖抑制、転移抑制の機序を系統的に解析し、REIC/Dkk-3の癌化および発癌を抑制する分子機構を解明してきた。本年度は、前年度までに得られた知見を基に、REIC/Dkk-3の分泌型タンパク質の作用メカニズムについて解析した。REIC/Dkk-3は通常細胞質に存在しており、その一部が分泌型REIC/Dkk-3として間質、結合織、および血中に分泌される。既に、REIC/Dkk-3の強制発現が細胞外マトリックスの分解酵素であるMMP-2の発現を抑制することを報告しているが、この分子メカニズムは明らかでなかった。本年度の研究により、特定の尿路性器癌においては分泌型REIC/Dkk-3タンパク質がRasシグナリングの下流のGSK-3タンパク質のリン酸化を促進することが明らかとなった。その結果、Wnt/β-cateninシグナリングが抑制され、当該癌細胞の増殖が抑制されることが示された。さらに分泌型REIC/Dkk-3は既知の特定のWnt receptorとは独立して、Wnt/β-cateninシグナリングを抑制することを示唆する知見が得られた。今後も、分泌型REIC/Dkk-3タンパク質の機能について、上述のWnt/β-cateninおよびRasシグナリング関連分子にフォーカスしながら解析を進める予定である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Expression analysis of Dickkopf-related protein 3 (Dkk3) suggests its pleiotropic roles for a secretory glycoprotein in adult mouse. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Fujita H, Bando T, Kondo Y, Kumon H, Ohuchi H
  • 雑誌名: J Mol Histol 巻: 48 ページ: 29-39
  • DOI: 10.1007/s10735-016-9703-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distant Bystander Effect of REIC/DKK3 Gene Therapy Through Immune System Stimulation in Thoracic Malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzawa K, Shien K, Peng H, Sakaguchi M, Watanabe M, Hashida S, Maki Y, Yamamoto H, Tomida S, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Nasu Y, Kumon H, Miyoshi S, Toyooka S
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 301-307
  • DOI: 10.21873/anticanres.11321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promising therapeutic efficacy of a novel REIC/Dkk-3 expressing adenoviral vector for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawahara H, Shiraha H, Uchida D, Kato H, Kato R, Oyama A, Nagahara T, Iwamuro M, Horiguchi S, Tsutsumi K, Mandai M, Mimura T, Wada N, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Nakamura S, Watanabe M, Sakaguchi M, Takaki A, Nouso K, Yagi T, Nasu Y, Kumon H, Okada H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1111/jgh.13757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of a single-nucleotide polymorphism of the DNA mismatch repair-related gene exonuclease-1 (rs9350) with prostate cancer risk among Chinese people. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Li P, Xu A, Chen J, Ma C, Sakai A, Xie L, Wang L, Na Y, Kaku H, Xu P, Jin Z, Li X, Guo K, Shen H, Zheng S, Kumon H, Liu C, Huang P
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 37 ページ: 6653- 6659
  • DOI: 10.1007/s13277-015-4298-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor suppressor REIC/DKK-3 and co-chaperone SGTA: Their interaction and roles in the androgen sensitivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochiai K, Morimatsu M, Kato Y, Ishiguro-Oonuma T, Udagawa C, Rungsuriyawiboon O, Azakami D, Michishita M, Ariyoshi Y, Ueki H, Nasu Y, Kumon H, Watanabe M, Omi T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 3283-3296
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6488.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The induction of antigen-specific CTL by in situ Ad-REIC gene therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ariyoshi Y, Watanabe M, Eikawa S, Yamazaki C, Sadahira T, Hirata T, Araki M, Ebara S, Nasu Y, Udono H, Kumon H
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 23 ページ: 408-414
  • DOI: 10.1038/gt.2016.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time monitoring of tumor progression and drug responses in a preclinical mouse model of prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu P, Xu N, Guo K, Xu A, Takenaka F, Matsuura E, Liu C, Kumon H, Huang P
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 33025-3334
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8846.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel REIC/Dkk-3-encoding adenoviral vector as a promising therapeutic agent for pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawahara H, Shiraha H, Uchida D, Kato H, Nagahara T, Iwamuro M, Kataoka J, Horiguchi S, Watanabe M, Sakaguchi M, Takaki A, Nouso K, Nasu Y, Kumon H, Okada H
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 23 ページ: 278-283
  • DOI: 10.1038/cgt.2016.31
  • 査読あり
• [雑誌論文] A super gene expression system enhances the anti-glioma effects of adenovirus-mediated REIC/Dkk-3 gene therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Kurozumi K, Shimazu Y, Ichikawa T, Ishida J, Otani Y, Shimizu T, Tomita Y, Sakaguchi M, Watanabe M, Nasu Y, Kumon H, Date I
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 14 ページ: 33319
  • DOI: 10.1038/srep33319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenovirus vector carrying REIC/DKK-3 gene: neoadjuvant intraprostatic injec- tion for high-risk localized prostate cancer undergoing radical prostatectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumon H, Ariyoshi Y, Sasaki K, Sadahira T, Araki M, Ebara S, Yanai H, Watanabe M, Nasu Y
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 23 ページ: 400-409
  • DOI: 10.1038/cgt.2016.53
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products (RAGE). (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 ページ: 1811-1822
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of cytokeratin 19 head domain and HER2 in the cytoplasm leads to activation of HER2-Erk pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka T, Sakaguchi M, Yamamoto H, Tomida S, Takata K, Shien K, Hashida S, Miyata-Takata T, Watanabe M, Suzawa K, Soh J, Youyi C, Sato H, Namba K, Torigoe H, Tsukuda K, Yoshino T, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 39557
  • DOI: 10.1038/srep39557.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor effect of afatinib, as a HER2-targeted therapy, in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzawa K, Toyooka S, Sakaguchi M, Morita M, Yamamoto H, Tomida S, Ohtsuka T, Watanabe M, Hashida S, Maki Y, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Miyoshi S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1111/cas.12845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Adenovirus vector carrying REIC/DKK-3 Gene (Ad-REIC): A new class of therapeutic cancer vaccines (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Kumon
  • 学会等名: International Society for Cell & Gene Therapy of Cancer (ISCGT)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-11-14 – 2016-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 『次世代がん治療』1節担当 固形がんに対するREIC遺伝子組み込みアデノウイルス(Ad-REIC)製剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 公文 裕巳
  • 総ページ数: In press
  • 出版者: 株式会社 エヌ・ティー・エス