膀胱癌に対するキラーおよびヘルパーＴ細胞をともに活性化するがん免疫療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293353
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 江藤 正俊 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90315078)
• 研究分担者: 河野 吉昭 熊本大学, その他の研究科, 講師 (30593793)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 癌 / 免疫学 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

膀胱癌を始めとする尿路上皮癌ではシスプラチン不応例に対する治療法の開発が緊急の課題である。連携研究者らは膀胱癌に高頻度に高発現する新規がん精巣抗原を同定し、HLA-A2やA24と結合して、癌細胞を破壊する細胞障害性T細胞(CTL)を誘導できる9～10個のアミノ酸により構成される、短鎖ペプチド（Short peptide : SP)を同定してきた。さらに我々はこれらの中の2種類のSPを用いた膀胱癌に対する癌ワクチン療法の第I, II相臨床治験に参画し、安全性とSP特異的なCTL活性の誘導を示した。
強力なCTLを誘導するにはHLA classⅡ拘束性のCD4陽性ヘルパーT細胞（特にTh1細胞）の誘導が極めて重要であるので、本研究はTh細胞に強い免疫反応を誘導する、20数個のアミノ酸により構成される、がん抗原由来の長鎖ペプチド（Long peptide : LP）を同定し、CTLを誘導する短鎖ペプチドワクチン療法と併用することにより、より効果が大きい癌免疫療法を確立することを目的とした。
日本人で頻度が高いHLAクラスⅡ分子である、HLA-DR4 (DRB1*04:05)、HLA-DR9 (DRB1*09:01)、HLA-DR15 (DRB1*15:02)、HLA-DP2 (DPB1*02:01)、HLA-DP5 (DPB1*05:01)に結合すると推定される、がん抗原由来の22～29個のアミノ酸により構成されるLPsを4種類同定し合成し、LPsの免疫原性を調べたところ、健常人のヒト末梢血単核球より、がん抗原特異的なTh細胞を誘導することができた。これらのがん抗原LPで誘導したTh細胞は、 抗原刺激によりIFN-γ、TNF-α、IL-2、GM-CSFを産生したが、IL-4やIL-17はほとんと産生せす、Thl 細胞のような表現型を示した。またLPによるCTLの誘導も確認された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A phase I/II study of cancer peptide vaccine S-288310 in patients with advanced urothelial carcinoma of the bladder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Obara W, Eto M, Mimata H, Kohri K, Mitsuhata N, Miura I, Shuin T, Miki T, Koie T, Fujimoto H, Minami K, Enomoto Y, Nasu T, Yoshida T, Fuse H, Hara I, Kawaguchi K, Arimura A, Fujioka T.
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 28 ページ: 798－803
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw675
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressed Recurrent Bladder Cancer after Androgen Suppression with Androgen Deprivation Therapy or 5α-Reductase Inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Kiyoshima K, Yokomizo A, Takeuchi A, Kashiwagi E, Dejima T, Takahashi R, Inokuchi J, Tatsugami K, Eto M.
  • 雑誌名: J Urol 巻: 197 ページ: 308-313
  • DOI: 10.1016/j.juro.2016.08.006.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antitumor activity of recombinant Bacille Calmette-Guérin secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Eto M, Tatsugami K, Shiota M, Yamada H, Kamiryo Y, Dejima T, Kashiwagi E, Kiyoshima K, Inokuchi J, Takahashi R, Yokomizo A, Ohara N, Yoshikai Y
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 35 ページ: 327-331
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] C5a receptor expression is associated with poor prognosis in urothelial cell carcinoma patients treated with radical cystectomy or nephroureterectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Maeda Y, Kubo T, Kikuchi K, Eto M, Imamura T
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 12 ページ: 3995-4000
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Identification of cancer-testis antigen (DEPDC1 and MPHOSPH1)-derived long peptides encompassing both CTL and HLA class II-restricted Th cell epitopes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Nakane, Masatoshi Hirayama, Shohei Ueda, Mohammad Abu Sayem, Junji Yatsuda, Atsushi Irie, Satoru Senju, Masatoshi Eto, Hideki Nakayama and Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベン ションセンター＆ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Antitumor activity of recombinant BCG secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Shiota M, Tatsugami K, Yokomizo A, Eto M
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] A randomized trial comparing two different retention periods of intravesical pirarubicin instillation for intermediate risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) after transurethral resection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi R, Kasejima Y, Kawano Y, Takahashi W, Yamaguchi T, Tanoue K, Sakakida H, Yatsuda J, Murakami Y, Sugiyama Y, Eto M
  • 学会等名: The 111th Annual Meeting AUA 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] 低リスク筋層非浸潤性膀胱癌の規定因子に関する検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋武正和、清島圭二郎、塩田真己、武内在雄、高橋良輔、猪口淳一、立神勝則、横溝 晃、江藤正俊
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25