膀胱癌に対するナノミセルを介した癌抑制型マイクロRNAによる新規核酸治療の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293354
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 榎田 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (80347103)
• 研究分担者: 関 直彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50345013) ; 中川 昌之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (90164144)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 膀胱癌 / 癌抑制型マイクロRNA / ナノミセル

研究実績の概要

以下の点を明らかにした。miR-144-5pはCCNE1/2の発現を抑制することにより、膀胱癌細胞における細胞分裂周期を調節していること。癌抑制型miR-145-5pのパッセンジャー鎖であるmiR-145-3pは、ともに共通の標的遺伝子として遺伝子メチル化に関与するUHRF1の発現を直接抑制すること。同様にmiR-139-5p はパッセンジャー鎖であるmiR-139-3pと共同して腫瘍間質におけるmatrix metalloprotease 11の発現を調節していること。miR-26a-5p とmiR-26b-5pは共通の標的であるPLOD2を介して、腫瘍間質のコラーゲン繊維のリモデリングに関与していること。miR-199 familyの発現高値は膀胱癌患者の予後良好の予測因子であり、インテグリンシグナルを制御して、癌抑制的に働くこと。
次の段階としてin vivoにおけるナノミセル型薬物搬送システムを介した癌抑制型マイクロRNA投与実験を展開した。In-vivoにおいて癌抑制型マイクロRNAであるmiR-218を用いてナノミセル型キャリアを作成し、BOY-GFPのゼノグラフトマウスに尾静脈注射を行った。その結果、ゼノグラフト内に蛍光色素でタグ付けしたナノミセル型キャリアが取り込まれたことが確認された。ゼノグラフトを回収して、miR-218の発現量を確認すると有意に組織内における発現値の上昇を認めた。しかし、標的遺伝子の一つであるCAV2の発現は投与群に於いてはコントロール群と比べて有意な抑制が認められなかった。この原因としては、miR-218のRISCタンパクへの取り込み効率の低下や、単一のマイクロRNAでは標的遺伝子のノックダウン効果が弱いことなどが原因として考えられる。現在、違う種類のナノミセルの使用や複数のマイクロRNAによるin-vivo実験を検討中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of ITGA3 by the dual-stranded microRNA-199 family as a potential prognostic marker in bladder cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Yoshino H, Yonemori M, Miyamoto K, Sugita S, Matsushita R, Itesako T, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 116 ページ: 1077-1087
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.43.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual tumor-suppressors miR-139-5p and miR-139-3p targeting matrix metalloprotease 11 in bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yonemori M, Seki N, Yoshino H, Matsushita R, Miyamoto K, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 1233-1242
  • DOI: 10.1111/cas.13002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumour-suppressive miRNA-26a-5p and miR-26b-5p inhibit cell aggressiveness by regulating PLOD2 in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Seki N, Matsushita R, Yonemori M, Yoshino H, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 115 ページ: 354-363
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.179
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of UHRF1 by dual-strand tumor-suppressor microRNA-145 (miR-145-5p and miR-145-3p): Inhibition of bladder cancer cell aggressiveness. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita R, Yoshino H, Enokida H, Goto Y, Miyamoto K, Yonemori M, Inoguchi S, Nakagawa M, Seki N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 28460-28487
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8668
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tumor-suppressive microRNA-26a-5p/-26b-5p inhibit cancer cell migration and invasion through targeting PLOD2 that is a potential prognostic maker in bladder cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Seki N, Matsushita R, Yonemori M, Yoshino H, Sakaguchi T, Sugita S, Enokida H, Nakagawa M.
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2017-05-16 – 2017-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Dual tumor-suppressors miR-139-5p/-3p derived from pre-miR-139 via targeting matrix metalloprotease 11 (MMP11) in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yonemori M, Seki N, Matsushita R, Miyamoto K, Yoshino H, Goto Y, Kato M, Kurozumi A, Nakagawa M, Enokida H
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-05-10 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Dual tumor-suppressors (miR-145-5p/miR-145-3p) inducing cancer cell apoptosis via direct targeting UHRF1 in bladder cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita R, Seki N, Yoshino H, Miyamoto K, Yonemori M, Kurozumi A, Goto Y, Enokida H, Nakagawa M.
  • 学会等名: American Urological Association (AUA) annual meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-05-09 – 2016-05-09
  • 国際学会