ＨＰＶ特異的Ｔ細胞の再生医療（T-iPS）を用いた子宮頸癌の細胞療法に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293357
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• 研究分担者: 立川 愛 国立感染症研究所, その他部局等, 室長 (10396880) ; 金子 新 京都大学, その他部局等, 准教授 (40361331)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 子宮頸癌 / iPS技術 / 免疫療法 / 癌幹細胞 / メタボローム解析

研究実績の概要

昨年度までにiPS技術を用いた２つの研究を遂行してきた。１つは、iPS細胞から患者自身のリンパ球を再生（T-iPS細胞）させ、ヒトパピローマウイルス(HPV)E7蛋白質に対する免疫療法に繋げる研究である。分担者の立川博士が子宮頸部上皮内腫瘍の患者血中からE7特異的CTLを検出した。現在、クローニングに向けてのexpansionの条件を決めている。分担者の金子博士は、子宮頸癌の前段階として卵巣癌の癌抗原であるGPC3を認識できるT-iPS細胞の樹立に成功し、担癌マウスにおいてその免疫細胞療法の有効性を示した。川名はiPS細胞から子宮頸癌の発生母地である組織幹細胞（子宮頸部の移行帯にあるリザーブ細胞）を分化誘導させることに成功した（iRC細胞）。iRC細胞に発癌性HPVを導入した子宮頸癌幹細胞を再現させた。発癌性HPVとして、HPV16、HPV18を導入しており、子宮頸部から発生する扁平上皮癌、腺癌(HPV18優位)のそれぞれのモデルになりうると予想している。現在、これを動物に接種することで子宮頸癌の癌細胞を標的とする創薬のための動物モデルを作成している。一方、川名は子宮頸癌の癌幹細胞を特徴づけるために、非癌幹細胞と癌幹細胞の比較をメタボローム解析を用いて検討した。癌幹細胞には、TCAサイクルを利用したエネルギー代謝が効率的に行われていることを見出し、その機序にFocal adhesion kinase (FAK)経路とグルタミン代謝が亢進していることを見出した。この特異な代謝はmTOR経路の活性化を誘導していることから、FAK阻害剤を用いると癌幹細胞を標的とする治療法の可能性を示した。
以上から、iPS技術を用いた子宮頸癌に対する治療戦略を多角的検討した。子宮頸癌に対するT-iPS細胞療法はまだ基礎段階であるが、癌幹細胞標的治療については今後TR研究に繋がると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Regeneration of cervical reserve cell-like cells from human induced pluripotent stem cells (iPSCs): A new approach to finding targets for cervical cancer stem cell treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Ogishima J, Eguchi S, Yamashita A, Tomio K, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T,
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - ページ: ISSN1949-2553
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16783
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low uptake of fluorodeoxyglucose in positron emission tomography/computed tomography in ovarian clear cell carcinoma may reflect glutaminolysis of its cancer stem cell-like properties, (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Taguchi A, Fujikawa T, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Ogishima J, Eguchi S, Yamashita A, Tomio K, Arimoto T, Wada-Hiraike Osamu, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Oncol Reports 巻: 37(3) ページ: 1883-1888
  • DOI: 10.3892/or.2017.5398
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting glutamine metabolism and focal adhesion kinase additively inhibits the mammalian target of the rapamycin pathway in spheroid cancer stem-like properties of ovarian clear cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Ogishima J, Eguchi S, Yamashita A, Tomio K, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y , Fujii T,
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50（4） ページ: 1431-1438
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3891
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spheroid cancer stem cells display reprogrammed metabolism and obtain energy by actively running the tricarboxylic acid (TCA) cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Takahashi J, Kojima S, Yamashita A, Tomio K, Wada-Hiraike O, Oda K, Nagamatsu T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(22) ページ: 33297-33305
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8947
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased Expression of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1(PAI-1) Is Involved in Degradation of Extracellular Matrix Surrounding Cervical Cancer Stem Cells, (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Takahashi J, Eguchi S, Yamashita A, Tomio K, Nagamatsu T, Wada-Hiraike O, Oda K, Osuga Y, Fujii T,
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 ページ: 829-835
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3283
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of gremlin 1 in cervical cancer and its effects on cancer stem cells maintenance (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kawana K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, Nishida H, Inoue T, Taguchi A, Takahashi J, Adachi K, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Oncol Reports 巻: 35 ページ: 391-397
  • DOI: 10.3892/or.2015.4367
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BCR-ABL-specific CD4+ T-helper cells promote the priming of antigen-specific cytotoxic T cells via dendritic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Zhang R, Tatsumi M, Liu TY, Kitayama S, Yasui Y, Sugai S, Iwama T, Senju S, Okada S, Nakatsura T, Kuzushima K, Kiyoi H, Naoe T, Kaneko S, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol 巻: - ページ: ISSN1672-7681
  • DOI: 10.1038/cmi.2016.7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro Generation of Antigen-Specific T Cells from Induced Pluripotent Stem Cells of Antigen-Specific T Cell Origin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1393 ページ: 67-73
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3338-9_6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to Vγ9Vδ2 T lymphocyte-mediated killing is increased by zoledronate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, Tsuchiya N, Ueda N, Fujinami N, Shimomura M, Zhang R, Kaneko S, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48(5) ページ: 1794-804
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3403
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] iPS細胞技術を用いて作製したHIV特異的細胞傷害性Tリンパ球の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立川(川名)愛、河合洋平、金子新
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-25 – 2016-10-25
• [学会発表] 癌幹細胞様集団スフェロイドは代謝を変化させTCA サイクルを活性 化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤雅和、川名敬、足立克之、藤本麻葉、河田啓、高橋樹里、吉田光代、中村寛江、西田晴香、井上知子、田口歩、織田克利、藤井知行
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06