卵巣癌の発生・進展に関わる宿主免疫のゲノミクス解析と治療開発への基礎的検討

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293359
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱西 潤三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80378736)
• 研究分担者: 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336) ; 安彦 郁 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20508246) ; 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 名誉教授 (90192062)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 婦人科腫瘍学 / 腫瘍免疫 / 卵巣がん

研究実績の概要

1本研究では、卵巣癌の発生（発癌）やがん進展（浸潤・転移）における宿主免疫の作用メカニズムの解明と新規の卵巣癌治療を開発することを目的として、卵巣癌発生やがん進展過程における局所免疫状態の経時的変化の解析をおこなった。
マウス卵巣癌腹膜播種モデルにおいて、p53, PTEN, c-MYCのがん(抑制)遺伝子変異を組み合わせた複数種の細胞株を同種同系マウスの腹腔内に接種した。そのうち腫瘍が生着した細胞株について各種遺伝子変異に基づく腫瘍局所の免疫細胞の局在を解析し、有意に変化する免疫細胞サブセットを同定した。さらに同モデルに対して抗PD-1（PD-L1）抗体投与による治療反応性および免疫反応を経時的に検討した。また一方で、がん細胞株が生着しなかった（拒絶）マウスについては、脾臓細胞やリンパ節などの免疫細胞（末梢血単核球：PBMC）を抽出し、上述の生着モデルと拒絶モデルとでの経時的な免疫サブセットおよび遺伝子発現比較解析を行い、有意に発現変化する複数の免疫因子を同定した。
また一方で、仮想抗原OVAを発現するマウス卵巣癌細胞株を用いた免疫抵抗性（免疫逃避能）獲得に関わる免疫関連遺伝子探索を行った。OVA抗原を認識するT細胞をもつOT-1マウスへの繰り返し投与によって、免疫抵抗性（免疫逃避能）獲得能を有するOVA発現卵巣癌細胞株を樹立し、親株との網羅的遺伝子発現解析の比較の結果、複数種の免疫抑制因子遺伝子を抽出した。
次に上述の免疫因子と相関する因子について、マウス卵巣癌細胞株に強制発現した細胞株を作成し、in vitro およびin vivoモデルでの免疫抑制機能を再確認した。さらに卵巣癌臨床検体を用いて同因子の発現を確認でき、今後の卵巣癌治療の新たな治療標的になる可能性を示した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive assessment of the expression of the SWI/SNF complex defines two distinct prognostic subtypes of ovarian clear cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abou-Taleb H, Yamaguchi K, Matsumura N, Murakami R, Nakai H, Higasa K, Amano Y, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Koshiyama M, Baba T, Yamada R, Matsuda F, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 54758-54770.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Konishi I.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 ページ: 339-48
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw020
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of ABHD2, identified through a functional genomics screen, causes anoikis resistance, chemoresistance and poor prognosis in ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Matsumura N, Murphy SK, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 21 ページ: 462-73
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Hamanishi J, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol, 巻: 21 ページ: 456-61
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0968-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual Faces of IFNγ in Cancer Progression: A Role of PD-L1 Induction in the Determination of Pro- and Antitumor Immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Hamanishi J, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 22 ページ: 2329-34.
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0224
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of taxane and platinum sensitivity in ovarian cancer based on gene expression profiles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Wang Z, Yamaguchi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Mandai M, Yamada R, Konishi I.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: 141 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Novel Histopathological Classification of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma Correlated with Prognostically Distinct Gene Expression Subtypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Mandai M, Yoshihara K, Tanabe H, Nakai H, Yamanoi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Yamaguchi K, Baba T, Koshiyama M, Enomoto T, Okamoto A, Murphy SK, Mori S, Mikami Y, Minamiguchi S, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186 ページ: 1103-13
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.12.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 卵巣がんにおけるPD-1/PD-L1経路の解明と新規治療開発(原著論文) (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会雑誌 巻: 68 ページ: 2696-2708
• [雑誌論文] 新しい免疫療法の開発 PD-1抗体の臨床試験(解説) (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*
  • 雑誌名: 日本外科学会雑誌 巻: 117 ページ: 625-626
• [雑誌論文] 先行する癌腫における治療成績 婦人科癌(解説/特集) (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱西 潤三*, 万代 昌紀, 小西 郁生
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 73 ページ: 381-389
• [学会発表] PD-1 signal blockade for ovarian cancer: Perspectives and issues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi.J
  • 学会等名: The 1st J-K-T Joint Conference of Obstetrics and Gynecology The 56th Annual Congress of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 招請講演「免疫チェックポイント阻害薬」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: AMED（日本医療研究開発機構）第4回創薬等支援技術基盤プラットフォーム公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 招待講演「卵巣がんに対する新規がん免疫治療への挑戦」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: AMED（日本医療研究開発機構）創薬等支援技術基盤等プラットフォーム 第12回制御拠点協議会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-11-08 – 2016-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] 特別講演「卵巣がんに対する新規がん免疫治療への挑戦」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第9回 奈良婦人科腫瘍カンファランス
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-11-05 – 2016-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「プラチナ抵抗性卵巣がんに対する抗PD-1抗体(Nivolumab)の有効性と安全性」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第54回 日本癌治療学会学術集会 Best of Cancer Investigation (Clinical Research)
  • 発表場所: Yokohama.
  • 年月日: 2016-10-21 – 2016-10-21
• [学会発表] Specific gene signatures and oligo-clonal expansion of B cell repertoire with responders of anti-PD-1 antibody (Nivolumab) for ovarian cancer; Novel predictive biomarkers (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J. Murakami R, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Konishi I.
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of Japanese Cancer Association (JCA).
  • 発表場所: Yokohama.
  • 年月日: 2016-10-10 – 2016-10-10
• [学会発表] 特別講演「婦人科癌に対する免疫療法」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: Chugai Gynecologic Cancer Forum in Tokyo
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-08-03 – 2016-08-03
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム英語口演1 “PD-1 signal inhibitors :Future perspectives and Issues” (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J
  • 学会等名: JSMO 2016 (The 24th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology).
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム英語口演2 “PD-1 signal inhibitors for ovarian cancer :Perspectives and Issues” (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J.
  • 学会等名: JSMO 2016 (The 24th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology).
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「免疫チェックポイントPD-1経路阻害薬の展望」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第26回 日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-23 – 2016-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] Specific gene signatures and oligoclonal expansion of B cell repertoire with the responders of anti-PD-1 antibody (Nivolumab) for ovarian cancer; (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J. Murakami R, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Konishi I.
  • 学会等名: vASCO 2016 (The 52nd Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology)
  • 発表場所: Chicago, IL. USA.
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-06
  • 国際学会
• [学会発表] 卵巣がんホルマリン固定組織由来の超微量RNAを用いたシークエンスの可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: イルミナゲノムサミット2016
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-01 – 2016-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] PD-1経路阻害薬の今後の展望と課題：卵巣がん (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府市
  • 年月日: 2016-05-31 – 2016-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Combining chemotherapy, targeted agents and radiotherapy with immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: GAP (Global Academic Programs of MD Anderson Cancer Center) 2016
  • 発表場所: Sao Paulo. Brazil
  • 年月日: 2016-04-27 – 2016-04-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 学術奨励賞受賞講演「卵巣癌におけるPD-1/PD-L1経路の解明と新規治療開発」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第68回 日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-22 – 2016-04-22
• [学会発表] 卒後教育セミナー「新しい免疫療法の開発～ 抗PD-1 抗体の臨床試験 ～」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濵西潤三
  • 学会等名: 第116 回日本外科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-16
  • 招待講演
• [図書] 次世代のがん治療薬・診断のための研究開発 ～免疫療法・遺伝子治療・がん幹細胞～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱西潤三
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 卵巣癌におけるがん免疫療法- Immuno-Oncology Up to date - (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱西潤三、万代昌紀、小西郁生
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: メディカルレビュー社 がん免疫療法ハンドブック 第１版