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2015 年度 実績報告書

難治性嗅神経障害の病態生理解明とその診断・治療法開発のための分子生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 26293366
研究機関東京大学

研究代表者

近藤 健二  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40334370)

研究分担者 菊田 周  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555865)
有田 誠  国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (80292952)
野村 務  埼玉医科大学, 医学部, 講師 (20228365)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード鼻科学 / 嗅覚医学 / 嗅神経障害 / 神経再生
研究実績の概要

1. カロリー制限が嗅神経上皮の細胞動態に与える影響の解析:2ヵ月齢雄C57BL6マウスをコントロール食と36%カロリー制限下に1ヶ月飼育した後、メチマゾール投与で嗅粘膜傷害を惹起した。さらに2ヶ月飼育を行い鼻腔組織を採取、嗅粘膜を組織学的に解析した。その結果、カロリー制限群では傷害後の嗅上皮再生がコントロール群に比べ不完全であった。この背景にある分子機構を探るため、コントロール食とカロリー制限食で1ヶ月維持したマウスより嗅粘膜を採取し、DNAマイクロアレイ法にて遺伝子発現の差異を網羅的に解析した。カロリー制限群ではIL-6等の炎症性サイトカインが優位に上昇しており、これが組織再生に影響した可能性が考えられた。
2.嗅神経上皮の加齢・傷害・再生過程における組織脂肪酸組成変化の網羅的解析
2ヵ月齢雄C57BL6マウスにメチマゾールによる嗅粘膜傷害を惹起した。コントロール群(非傷害群)と傷害後14日の神経再生の盛んな時期に嗅粘膜を摘出し、脂肪酸代謝物の一斉定量分析システム(メタボローム解析システム)でアラキドン酸、EPA,DHA,及びそれぞれに由来する約250種類の代謝物を測定した。その結果、傷害後2週間の時点では抗炎症作用を持つ脂肪酸代謝物が有意に増加していた。傷害後の嗅神経再生過程に脂肪酸がメディエーターとして関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

カロリー制限が嗅神経上皮の細胞動態に及ぼす影響の解析については組織学的解析がほぼ終了し、現在分子生物学的解析に移行している。本年度中に学術誌に投稿できる見込みである。
嗅神経上皮の加齢・傷害・再生過程における組織脂肪酸組成変化の網羅的解析については実際に神経上皮再生期に脂肪酸組成の変化があることが明らかとなった。今後分子機構の解析や臨床応用への橋渡し研究など大きな展開が期待できる状況となった。
新規ドラッグデリバリーシステムを用いた神経上皮の傷害制御・再生促進に関する解析については論文が学術誌に受理された。

今後の研究の推進方策

1.嗅神経上皮の傷害・再生過程における遺伝子、蛋白発現の網羅的解析においては次世代シークエンサーを用いて非傷害時と傷害後再生期の遺伝子発現の網羅的解析を行い、データが出たところである。今後は再生期に発現が増加または低下するいくつかの遺伝子群にターゲットを絞って蛋白発現の定量、組織内分布を調べ、また遺伝子欠損マウスを用いた嗅粘膜の解析を行う予定である。
2.嗅神経上皮の加齢・傷害・再生過程における組織脂肪酸組成変化の網羅的解析においてはn-3脂肪酸合成酵素トランスジェニックマウス(FAT-1マウス)および12/15-LOX欠損マウス、及び飼料にn-3脂肪酸を添加して飼育するマウスに嗅粘膜傷害を惹起させ、組織の再生の評価及びその過程における遺伝子、蛋白、脂肪酸組成の網羅的解析を行う予定である。さらに、レゾルビン、プロテクチンなどn-3脂肪酸由来の生理活性代謝物を直接投与することによる嗅神経上皮組織の保護・治療効果についての検討を行う。
3.ヒト嗅裂気流解析においては慢性副鼻腔炎をはじめとする様々な鼻腔形態の変化が嗅裂気流に及ぼす影響を順次シミュレーション解析する予定である。

次年度使用額が生じた理由

気流解析ソフトウェアを購入予定であるが、手続きの関係上購入が次年度になった。

次年度使用額の使用計画

4月に上記ソフトウェアを購入予定である。また研究の進展に伴って遺伝子解析費用と動物飼育費用が増大しており、次年度使用額の一部はこれに充てる予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Damage to olfactory progenitor cells is involved in cigarette smoke-induced olfactory dysfunction in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Ueha R, Ueha S, Kondo K, Sakamoto T, Kikuta S, Kanaya K, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T
    • 雑誌名

      Am J Pathol

      巻: 186 ページ: 579-586

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2015.11.009

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel scoring system and algorithm for classifying chronic rhinosinusitis: the JESREC Study2015

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga T, Sakashita M, Haruna T, et al.
    • 雑誌名

      Allergy

      巻: 70 ページ: 995-1003

    • DOI

      10.1111/all.12644

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sensory deprivation disrupts homeostatic regeneration of newly generated olfactory sensory neurons after injury in adult mice2015

    • 著者名/発表者名
      Kikuta S, Sakamoto T, Nagayama S, Kanaya K, Kinoshita M, Kondo K, Tsunoda K, Mori K, Yamasoba T
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 35 ページ: 2657-2673

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.2484-14.2015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of nasal septum perforation repair surgery on three-dimensional airflow: an evaluation using computational fluid dynamics2015

    • 著者名/発表者名
      Nomura T, Ushio M, Kondo K, Yamasoba T
    • 雑誌名

      Eur Arch Otorhinolaryngol

      巻: 272 ページ: 3327-3333

    • DOI

      10.1007/s00405-014-3438-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Correlation of basophil infiltration in nasal polyps with the severity of chronic rhinosinusitis2015

    • 著者名/発表者名
      Kagoya R, Kondo K, Baba S, Toma-Hirano M, Nishijima H, Suzukawa K, Kikuta S, Yamasoba T
    • 雑誌名

      Ann Allergy Asthma Immunol

      巻: 114 ページ: 30-35

    • DOI

      10.1016/j.anai.2014.09.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treatment of neurological disorders by introducing mRNA in vivo using polyplex nanomicelles2015

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Itaka K, Kondo K, Yamasoba T, Kataoka K
    • 雑誌名

      J Control Release

      巻: 201 ページ: 41-48

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2015.01.017

    • 査読あり
  • [学会発表] Cell dynamics in the olfactory neuroepithelium after injury: The effects of sensory deprivation and caloric restriction2015

    • 著者名/発表者名
      Kondo K
    • 学会等名
      The 11th Research symposium on human natural defense system in conjunction with Rhinology research forum in Asia (RReFA) annual meeting 2015
    • 発表場所
      Yonsei University, Seoul, Korea
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-19
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] マウス嗅粘膜のカロリー制限による遺伝子発現の変化の網羅的解析2015

    • 著者名/発表者名
      岩村均、近藤健二、平野真希子、安藤瑞生、西嶌大宣、菊田周、鈴川佳吾、金谷佳織、安原一夫、山岨達也
    • 学会等名
      第54回日本鼻科学会
    • 発表場所
      広島国際会議場(広島県・広島市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-02
  • [学会発表] タバコ煙によるマウス嗅上皮障害に加齢変化が及ぼす影響の解析2015

    • 著者名/発表者名
      上羽瑠美、近藤健二、菊田周、坂本幸士、金谷佳織、西嶌大宣、山岨達也
    • 学会等名
      第54回日本鼻科学会
    • 発表場所
      広島国際会議場(広島県・広島市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-02
  • [学会発表] カロリー制限が可逆的嗅上皮障害後の嗅神経細胞再生に与える影響について2015

    • 著者名/発表者名
      岩村均、 近藤健二、 菊田周、 鈴川佳吾、 坂本幸士、 金谷佳織、 山岨達也
    • 学会等名
      第15回日本抗加齢医学会総会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県・福岡市)
    • 年月日
      2015-05-30 – 2015-05-30
  • [学会発表] タバコ煙が嗅粘膜障害に及ぼす影響と障害の回復に関するモデルマウスを用いた検証2015

    • 著者名/発表者名
      上羽瑠美、 近藤健二、 坂本幸士、 菊田周、 藤巻葉子、 金谷佳織、 西嶌大宣、 山岨達也
    • 学会等名
      第116回日本耳鼻咽喉科学会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都・千代田区)
    • 年月日
      2015-05-22 – 2015-05-22
  • [備考] 東京大学医学部耳鼻咽喉科学教室

    • URL

      http://www.h.u-tokyo.ac.jp/orl/

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公開日: 2017-01-06  

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