新疾患概念「IgG4関連疾患」の病態解明に向けた自然免疫からの新戦略

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293430
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
• 研究分担者: 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040) ; 中島 衡 福岡大学, 医学部, 教授 (70188960) ; 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / 自然免疫 / Toll様受容体

研究実績の概要

【目的】IgG4関連疾患（IgG4-RD）におけるIgG4クラススイッチにはIL-4やIL-10などのTh2サイトカインが重要な役割を果たしていると考えられているが、最近ではヘルパーT細胞などの獲得免疫だけではなく、自然免疫（特にToll様受容体（TLR））もIgG4-RDの病態形成に関与していることが示唆されている。そこで本研究では、IgG4-RDの唾液腺病変で発現亢進を認めたTLR7に注目し、ヒトTLR7 トランスジェニック（huTLR7 Tg）マウスを作製し、その表現型を検討した。
【方法】huTLR7 Tgと野生型（WT）マウスの各臓器（顎下腺、膵臓、腎臓、肺、肝臓）における重量、病理所見（リンパ球浸潤、繊維化）について評価した。さらに、TLR7アゴニスト（R848）による刺激実験を行い、WTマウスとの比較検討を行った。
【結果】huTLR7 TgはWTマウスと比較して、臓器重量は有意な差は認めなかったが、唾液腺、膵臓、および肺におけるリンパ球浸潤と繊維化は有意に亢進していた。さらに、片耳にR848を4週間塗布して刺激実験を行ったところ、huTLR7 Tgマウスでは唾液腺と膵臓で、WTマウスでは肝臓と腎臓でリンパ球浸潤・線維化が亢進した。また、Tgマウスでは血清IgG1値（ヒトのIgG4に相当）が上昇したのに対し、WTマウスでは血清IgG2a値（ヒトのIgG1に相当）が上昇した。
【結論】huTLR7マウスはIgG4-RDの好発部位に類似した病理所見を認め、血清IgG1（ヒトのIgG4に相当）の上昇も認めることから、IgG4-RDモデルマウスへの応用が可能であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The expansion in lymphoid organs of IL-4+ BATF+ T follicular helper cells is linked to IgG4 class switching in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Mahajan VS , Murphy SJH , Yuen GJ, Ishiguro N, Ohta M, Moriyama M, Saeki T, Yamamoto H, Yamauchi M, Daccache J, Kiyoshima T, Nakamura S, Stone JH, Pillai S.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: org/10.26508/lsa.201800050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical practice guideline for Sjogren’s syndrome 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Azuma N, Moriyama M, （他32名）et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 ページ: 383～408
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1438093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine Mixtures Mimicking Secretomes From Mesenchymal Stem Cells Improve Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in a Rat Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata K, Matsumura M, Moriyama M, Katagiri W, Hibi H, Nakamura S.
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 2 ページ: 69～80
  • DOI: 10.1002/jbm4.10013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] cDNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sj?gren's syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Moriyama M, Matsumoto I, Nakamura S, Sumida T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 190 ページ: 96～109
  • DOI: 10.1111/cei.13000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sj?gren's syndrome with other sets of criteria in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Hagiwara S, Asashima H, Takahashi H, Hirota T, Noma H, Umehara H, Kawakami A, Nakamura H, Sano H, Tsubota K, Ogawa Y, Takamura E, Saito I, Inoue H, Nakamura S, Moriyama M, （他6名）et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 76 ページ: 1980～1985
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, and Nakamura S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42413～42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th1/Th2 Immune Balance and Other T Helper Subsets in IgG4-Related Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Nakamura S
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology 巻: 401 ページ: 75～83
  • DOI: 10.1007/82_2016_40
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lesional CD4+IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M, Drijvers J, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 76 ページ: 377～385
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TLR7を標的としたIgG4関連疾患モデルマウスの検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石黒乃理子、森山雅文、古庄克宏、祇園由佳、田中昭彦、前原隆、古川祥子、太田美穂、 坂本瑞樹、鎮守晃、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、佐藤康晴、三宅健介、中村誠司
  • 学会等名: IgG4研究会
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 「IgG4関連疾患の病態形成における自然免疫活性化機構」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、中村誠司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社