| 研究課題/領域番号 |
26340042
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
鰐渕 英機 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90220970)
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| 研究分担者 |
魏 民 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70336783)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 環境 / 癌 / 病理学 / プロテオーム / ゲノム |
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| 研究実績の概要 |
概要
本研究は、職業性胆管がんの発症機構の解明と原因物質を検出するための動物モデルの開発を目的とする。
実験１で、雄性CYP2E1ホモ欠損（CYP2E1-/-）及び野生型（CYP2E1+/+）マウスを用いて、1,2-DCPの毒性およびその機序について検討した。1,2-DCPの4週間反復投与実験の結果、CYP2E1+/+500 mg/kg 投与群では全匹が途中死亡し、小葉中心性の肝細胞壊死がみられたのに対し、CYP2E1-/-マウスではいずれもみられなかった。このことから、マウスおける1,2-DCPの肝毒性の発現にCYP2E1による代謝活性化が必要であることが示唆された。
実験２で、1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露による発がん性について検討した。雄性C3Hマウスに、1,2-DCPを0 (対照群)、 500 mg/kg (単独ばく露群)、1,2-DCPおよびDCMを各々500 mg/kg の用量(複合ばく露群)で週2回強制胃内投与を行い、投与開始より52週で剖検を実施した。その結果、複合ばく露群は対照群および単独ばく露群と比較して、肝細胞腫の発生率および発生個数の有意な増加がみられた。1,2-DCP単独ばく露より1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露が強い肝発がん性を示すことが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究が順調に進捗しており、本年度の目標が概ね達成できた。本年度の研究結果により、CYP2E1が1,2-DCPの毒性発現機構において重要な役割を担っていることが明らかになった。また、印刷工場労働者における胆管がん発生リスクを評価する上で複合暴露評価の重要性を示した。
前年度に実施したハムスター胆道系に対する1,2-DCPの発がん修飾作用に関する研究の成果はJournal of Toxicological Science（2015) に掲載された。
これらの成果は、1,2-DCPのリスク評価に重要な知見を提供するものである。
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| 今後の研究の推進方策 |
1.これまでに、マウスにおいて1,2-DCP単独ばく露より1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露が強い肝発がん性を示すことを明らかにしてきた。今後は、1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露による肝発がんのメカニズムについて検討する。
2.ヒトの職業性胆管がんの発生環境には複数物質のばく露による発がん性をさらに検討するために、ラットを用いて1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露による発がん性を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウスの1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露試験は一年間実施したため、予定したメカニズム解析は進行中で終了していない。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成27年度に引き続き、1,2-DCPおよびDCMの複合ばく露による肝発がんのメカニズムを検討する予定である。
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