肥満者の炎症性腸疾患を寛解させる脂肪酸の同定と便検査法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26350122
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 徳田 信子 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70227578)
• 研究分担者: 大和田 祐二 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20292211) ; 山本 由似 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80635087)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肥満 / 脂肪酸 / 消化器 / 炎症 / 肝臓 / 脂肪酸結合タンパク質 / 腸炎 / 腸内細菌

研究実績の概要

我々は、n3系脂肪酸に親和性が高い脳型FABP (FABP7) の有無が、実験的腸炎や肝障害など、消化器系の炎症の憎悪を制御することを突き止めた。
1. 免疫細胞におけるFABP7の発現機序の検討：生体内マクロファージで唯一、肝マクロファージ (Kupffer細胞) にのみFABP7が発現していることに着目した。発達期肝臓におけるKupffer細胞のFABP7発現時期を同定するため、免疫組織化学的な検討を行ったところ、FABP7陽性Kupffer細胞は生後4日より観察された。また、放射線や薬剤を用いてKupffer細胞を除去し、新たに肝臓に定着したマクロファージがFABP7を発現することを明らかにした。この結果から、生後構築される特異的環境によりFABP7が誘導されることが示された。FABP7を強制発現させた細胞を用い、FABP7が誘導される環境の構築を試み、その結果を日本解剖学会第70回中国・四国支部学術集会で発表した。現在引き続き詳細を検討中である。
2. FABP7による腸内環境の制御の解析：FABP7の欠損が腸粘液の成分や糞便の細菌叢を変化させ、炎症に変化をもたらすのではないかという仮説の下に、野生型マウスとFABP欠損マウスの糞便を収集し、粘液の成分と細菌叢について解析した（継続中）。
3. 肥満状態においてFABP7が免疫系にもたらす影響についての検討：FABP7欠損マウスおよび野生型マウスの双方に高脂肪食を摂取させ、肥満モデルを作成した。これらのマウスのリンパ球の相対量の差異について解析した（継続中）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1)27年度までの研究により、炎症と消化器の免疫細胞の脂肪酸動態に密接な関係があることを示し、さらにそれを制御する因子についての研究を進めた。
2）実験に必要な肥満モデルの作成方法を確立し、さらにそれを用いてデータを得ることができた。
3）脂肪酸結合タンパク質の欠損と糞便の内容についてのデータを得た。

今後の研究の推進方策

26年度の研究結果より、炎症によって免疫系の細胞およびそれを制御する細胞の脂肪酸の要求性が変化するのではないかという仮説を立てた。そして27年度はそれに基づいた実験を行い、データを得た。28年度は実験を継続するとともに得られたデータを解析し、肥満と炎症および糞便の内容についての関係を考察する。

次年度使用額が生じた理由

本年度の実験内容に変更はなかったが、当初予定していた実験試薬の変更により、未使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

上記の未使用額については、平成28年度の実験試薬の購入に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] Omega-3 fatty acid transport through the placenta. (2016)
  • 著者名/発表者名: Islam A, Kodama T, Yamamoto Y, Ebrahimi M, Miyazaki H, Yasumoto Y, Kagawa Y, Sawada T, Owada Y, Tokuda N.
  • 雑誌名: Asian J Med Biol Res 巻: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3329/ajmbr.v2i1.27561
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 免疫系支持細胞の脂肪酸による制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田信子
  • 雑誌名: 山口医学 巻: 65 ページ: 23-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of DRP-3 long isoform during the induction of neural progenitor cells by glutamate treatment in the ex vivo rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokuda K, Kuramitsu Y, Byron B, Kitagawa T, Tokuda N, Kobayashi D, Nagayama M, Araki N, Sonoda K , Nakamura K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 463 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.102.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of the fatty acid transporter-encoding genes SLC27A3 and SLC27A4 in autism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Iwayama Y, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Hisano Y, Toyota T, Balan S, Matsuzaki H, Iwata Y, Takagi S, Yamada K, Ota M, Fukuchi S, Okada Y, Akamatsu W, Tsujii M, Kojima N, Owada Y, Okano H, Mori N, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 16239
  • DOI: 10.1038/srep16239.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 5 facilitates the blood-brain barrier transport of docosahexaenoic acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pan Y, Scanlon MJ, Owada Y, Yamamoto Y, Porter CJ, Nicolazzo PA.
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 12 ページ: 4375-4385
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00580.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein deletion suppresses inflammatory pain through endocannabinoid/N-acylethanolamine-dependent mechanisms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaczocha M, Glaser ST, Maher T, Clavin B, Hamilton J, O’Rourke J, Rececchi M, Puopolo M, Owada Y, Thanos PK.
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 11 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0056-8.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 3 (FABP3) deficiency does not impact on feto-placental morphometry and fatty acid transporters in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Islam A, Owada Y.
  • 雑誌名: Biores Comm 巻: 1 ページ: 58-61
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The palm-sized cryoprobe system based on refrigerant expansion and boiling and its application to an animal model of epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokiwa T, Zimin L, Ishizuka S, Inoue T, Fujii M, Ishiguro H, Kajigaya H, Owada Y, Suzuki M, Yamakawa T.
  • 雑誌名: IEEE Trans Biomed Eng 巻: 62 ページ: 1949-1958
  • DOI: 10.1109/TBME.2015.2407692.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of sustentacular cells in the adrenal medulla, carotid body and sympathetic ganglion of mice using an antibody against brain-type fatty acid binding protein (B-FABP). (2015)
  • 著者名/発表者名: Pakkarato S, Chomphoo S, Kagawa Y, Owada Y, Mothong W, Iamsaard S, Sawatpanich T, Kondo H, Hipkaeo W.
  • 雑誌名: J Anat 巻: 226 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1111/joa.12285.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 308 ページ: E583-591
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00543.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 7 regulates function of caveolae in astrocytes through expression of caveolin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Yasumoto Y, Sharifi K, Ebrahimi M, Islam A, Miyazaki H, Yamamoto Y, Sawada T, Kishi H, Kobayashi S, Maekawa M, Yoshikawa T, Takaki E, Nakai A, Kogo H, Fujimoto T, Owada Y.
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 ページ: 780-794
  • DOI: 10.1002/glia.22784
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic differential display analysis reveals decreased expression of PEA-15 and vimentin in FABP7-deficient astrocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebrahimi M, Sharifi K, Islam A, Miyazaki H, Yasumoto Y, Kagawa Y, Yamamoto Y, Kitagawa T, Kuramitsu Y, Nakamura K, Owada Y.
  • 雑誌名: J Proteom Bioinform 巻: 8 ページ: 9-14
  • DOI: 10.4172/jpb.1000347
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel trigger for cholesterol-dependent smooth muscle contraction mediated by the sphingosylphosphorylcholine-Rho-kinase pathway in the rat basilar artery: a mechanistic role for lipid rafts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirao S, Yoneda H, Shinoyama M, Sugimoto K, Koizumi H, Ishihara H, Oka F, Sadahiro H, Nomura S, Fujii M, Tamechika M, Kagawa Y, Owada Y, Suzuki M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 35 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2014.260.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of scalp hair follicles as a novel source of biomarker genes for psychiatric illnesses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Yamada K, Toyoshima M, Ohnishi T, Iwayama Y, Shimamoto C, Toyota T, Nozaki Y, Balan S, Matsuzaki H, Iwata Y, Suzuki K, Miyashita M, Kikuchi M, Kato M, Okada Y, Akamatsu W, Mori N, Owada Y Itokawa M, Okano H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol Psychiat 巻: 78 ページ: 116-125
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.07.025.
  • 査読あり
• [学会発表] 抑制性介在ニューロンにおける脂肪酸結合タンパク質FABP3の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似、木田 裕之、美津島 大、徳田 信子、澤田 知夫、福永 浩司、大和田 祐二
  • 学会等名: 第121回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: ビッグパレットふくしま (福島県郡山市)
  • 年月日: 2016-03-28 – 2016-03-30
• [学会発表] 脂肪酸結合蛋白質3（FABP3）は前帯状皮質においてGAD67発現を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似、木田 裕之、美津島 大、大和田 祐二、福永 浩司
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] マクロファージのM1/M2分化におけるFABPの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 児玉 孝憲、宮崎 啓史、澤田 知夫、大和田 祐二、徳田 信子
  • 学会等名: 日本解剖学会第70回中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 愛媛大学 (愛媛県松山市)
  • 年月日: 2015-10-24 – 2015-10-25
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質FABP3による抑制性介在神経制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似、澤田 知夫、徳田 信子、大和田 祐二
  • 学会等名: 日本解剖学会第70回中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 愛媛大学 (愛媛県松山市)
  • 年月日: 2015-10-24 – 2015-10-25
• [学会発表] FABP3遺伝子欠損マウスの認知・情動行動異常とメチオニンによる改善作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似、木田 裕之、美津島 大、福永 浩司、大和田 祐二
  • 学会等名: 第37回日本生物学的精神医学会・第45回日本神経精神薬理学会（合同年会）
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [学会発表] 脂肪酸結合蛋白質の脂質代謝制御による高次脳機能発現調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 第4回生物学的精神医学会若手研究者育成プログラム
  • 発表場所: タワーホール船堀 (東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-24
• [学会発表] 免疫系支持細胞の機能とその制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 徳田 信子
  • 学会等名: 第121回山口大学医学会学術講演会
  • 発表場所: 山口大学霜仁会館 (山口県宇部市）
  • 年月日: 2015-09-13 – 2015-09-13
  • 招待講演
• [図書] ナーシング・サプリ イメージできる解剖生理学 第15章 免疫系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田信子
  • 総ページ数: 206 （194-199ページ）
  • 出版者: メディカ出版
• [図書] ナーシング・グラフィカ 人体の構造と機能①解剖生理学 改訂第4版 第15 免疫系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 徳田信子
  • 総ページ数: 430（392-411ページ）
  • 出版者: メディカ出版