水素分子の糖尿病改善効果と遺伝子発現誘導における作用機序の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26350129
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 上村 尚美 日本医科大学, 付置研究所, 准教授 (60283800)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 酸化ストレス / 抗酸化剤 / 肝臓

研究実績の概要

酸化ストレスは、糖尿病を誘発する原因のひとつと考えられている。また、糖尿病を発症すると酸化ストレスがさらに増加し、腎症や網膜症等の合併症を引き起こすことが知られている。申請者らは、これまでの研究により、水素分子（H2）が有害な活性酸素種のみを選択的に還元し糖尿病を含めた様々な疾患の改善に効果的な抗酸化剤であることを報告している。
これまで行った研究により、２型糖尿病のモデルマウスdb/dbにおいて水素水を飲用水として3ヶ月間自由摂取することにより肝臓で分泌されエネルギー代謝を調節するホルモンFGF21の遺伝子発現が増加することが明らかとなったている。しかしながら、この結果は水素分子の長期摂取によるものなので、FGF21の遺伝子発現の増加が水素分子による効果の一次的な原因なのか、二次的な結果なのか不明であった。
今年度は、水素分子の投与期間を短くして効果が現れるより前の段階において遺伝子発現の変化をマイクロアレイにより網羅的に解析を行った。その結果、H2は脂肪酸およびステロイド代謝に関与する種々の遺伝子の発現を増加させることを明らかにした。これら遺伝子群の転写活性化経路としてPPARαシグナルパスウェイが同定され、初期の反応としてPGC-1αの遺伝子発現が増加し、続いてFGF21の遺伝子発現が増加することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究開始の時点でモデルマウスや測定機器・設備等が整っていたため、おおむね計画書の通りに実施できた。

今後の研究の推進方策

今後は、これまでに糖尿病モデルマウス（db/db）を用いた実験系で明らかになったH2の効果の分子機構について、培養肝細胞であるHepG2を用いて解明していく。また、高脂肪食を与えた野生型マウスを用いて寿命への影響を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular hydrogen regulates gene expression by modifying the free radical chain reaction-dependent generation of oxidized phospholipid mediators. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iuchi K, Imoto A, Kamimura N, Nishimaki K, Ichimiya H, Yokota T, Ohta S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 18971
  • DOI: 10.1038/srep18971
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen stimulates the gene expression of transcriptional coactivator PGC-1α to enhance fatty acid metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimur K, Ichimiya H, Iuchi K, Ohta S
  • 雑誌名: npj Aging and Mechanism of Disease 巻: 2 ページ: 16008
  • DOI: 10.1038/npjamd.2016.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Response to Letter Regarding Article, "Hydrogen Inhalation During Normoxic Resuscitation Improves Neurological Outcome in a Rat Model of Cardiac Arrest Independently of Targeted Temperature Management". (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Sano M, Kamimura N, Yokota T, Suzuki M, Ohta S, Fukuda K, Hori S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 132 ページ: e148
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016785.
• [雑誌論文] Protective effect of molecular hydrogen against oxidative stress caused by peroxynitrite derived from nitric oxide in rat retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kamimura N, Igarashi T, Takahashi H, Ohta S, Oharazawa H.
  • 雑誌名: Clin Experiment Ophthalmol. 巻: 43 ページ: 568-577
  • DOI: 10.1111/ceo.12525.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous transplantation of bone marrow-derived mononuclear cells prevents memory impairment in transgenic mouse models of Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru T, Kamimura N, Yokota T, Nishimaki K, Iuchi K, Lee H, Takami S, Akashiba H, Shitaka Y, Ueda M, Katsura K, Kimura K, Ohta S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1605 ページ: 49-58
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.02.011.
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスのin vivo 酸化還元状態の測定と分子状水素の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、Alexander M Wolf、一宮治美、井内勝哉、西槙貴代美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおけるミトコンドリアのin vivo 酸化還元状態の測定と分子状水素の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、Alexander M Wolf、一宮治美、井内勝哉、西槙貴代美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 日本ミトコンドリア学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by regulating hepatic gene expression and stimulating energy metabolism in db/db mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Naomi Kamimura, Kiyomi Nishimaki, Harumi Ichimiya, Shigeo Ohta
  • 学会等名: Aging, Biology of Gordon Research Conference
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • 国際学会