革新的ハイブリッド人工肺サーファクタントの標的ナノ創薬の展開

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26350534
• 研究機関: 長崎国際大学
• 研究代表者: 柴田 攻 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (10117129)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 表面・界面物性 / 肺サーファクタント / ナノ医薬品 / インテリジェント・ナノ材料 / Langmuir単分子膜 / ナノ機能材料 / 呼吸窮迫症候群(RDS) / 偏光変調赤外反射吸収法(PM-IRRAS)

研究実績の概要

卵黄レシチン(eggPC)，大豆レシチン，長鎖アルコール及び生体模倣ペプチド類を組み合わせて人工調製型肺サーファクタントを創製した。生体模倣ペプチド類は両親媒性表面表在型，膜貫通型，また両方の性質を持つ3種のペプチドを新規に設計・合成した。表面張力－面積ダイアグラム測定により，5種の調製物は既存薬Surfactenと同様のヒステレシス特性を示した。これら調製物をLS欠乏モデルラットに供したところ，肺コンプライアンス回復率の点において，既存薬よりも有意に優れていた。また喘息に対しても，有意に肺抵抗を抑制した。これらの人工調製型肺サーファクタントは廉価で調製でき，豚インフルエンザ(H1N1)，SRAS，炎症性肺疾患，喘息等で併発的に引き起こされる呼吸困難症状への適用も可能で，多いに期待が持たれる。本研究の成果は，広範な呼吸器疾患 (喘息, SARS, COPD，新型インフルエンザ等) への適用拡大へと多大に貢献できる可能性を見出している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究により我々が考案して人工肺サーファクタントの詳細な薬効・メカニズムが明確と成った。実際の市場化に向けては多くの問題があるが、本研究の目的は達成されたと判断出来る。

今後の研究の推進方策

１） 既存Surfactenの薬効を凌駕する様な有効な添加物（部分フッ化化合物）を探索する。
２） 模倣ペプチドの二次構造と肺サーファクタント物性の関連性を明らかにする。
次年度の研究費の使用計画
昨年度の成果の追加実験、新規ペプチド、新規フッ素化合物の合成、二次元物性実験に取り組む。それらの成果を論文に纏めまた国際会議にて発表を行なう。

研究成果

• [雑誌論文] Improvement of pulmonary surfactant activity by introducing D-amino acids into highly hydrophobic amphiphilic α-peptide Hel 13-5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Nakamura, Ko Yukitake, Hiromichi Nakahara, Sooyoung Lee, Osamu Shibata, Sannamu Lee
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1838 ページ: 2046-2052
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2014.04.024.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Solubilization of n-alkylbenzenes into gemini surfactant micelles in aqueous medium (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Yui Kojima, Yoshikiyo Moroi, Osamu Shibata
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 30 ページ: 5771-5779
  • DOI: 10.1021/la501519a
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impairing effect of fibrinogen on the mono-/bi-layer form of bovine lung surfactant (2014)
  • 著者名/発表者名: Ravi Devraj, Kaushik Nag, Prasant Nahak, Kausik Manna, Mauricia Fritzen-Garcia, David W. Thompson, Kimiko Makino, Hiroyuki Ohshima, Hiromichi Nakahara, Osamu Shibata, Amiya Kumar Panda
  • 雑誌名: Colloid Polym. Sci. 巻: 292 ページ: 2765-2774
  • DOI: 10.1007/s00396-014-3319-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interfacial behavior of pulmonary surfactant preparations containing egg yolk lecithin (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Osamu Shibata
  • 雑誌名: J. Oleo Sci. 巻: 63 ページ: 1159-1168
  • DOI: 10.5650/jos.ess14105.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of serum, cholesterol and low density lipoprotein on the functionality and structure of lung surfactant films (2014)
  • 著者名/発表者名: Prasant Nahak, Kaushik Nag, Ashley Hillier, Ravi Devraj, David W. Thompson, Kausik Manna, Kimiko Makino, Hiroyuki Ohshima, Hiromichi Nakahara, Osamu Shibata, Amiya Kumar Panda
  • 雑誌名: J. Oleo Sci. 巻: 63 ページ: 1333－1349
  • DOI: 10.5650/jos.ess14071
  • 査読あり
• [学会発表] スペーサー長の異なる2 本鎖フッ素化両親媒性物質とDPPC との2 次元相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 陸、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 部分フッ素化アルカンと生体膜モデルDPPC二成分系における表面ミセル形成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、Krafft M.P.、柴田 攻
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 安価な脂質を用いた人工調製肺サーファクタントへの試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、柴田 攻，
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 部分フッ素化アルコール(F6H9OH)と生体膜成分との二成分混和挙動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南園 宗映、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] D-アミノ酸ペプチドを含有した人工調製肺サーファクタントの物性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩崎 健介、中村 幸弘、雪竹 浩、中原 広道、李 守永、柴田 攻、李 相男
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ジェミニ型部分フッ素化アルカンの表面ミセル形成：DPPCとの二成分Langmuir単分子膜について (2015)
  • 著者名/発表者名: 南園 宗映、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 物理化学インターカレッジ(兼油化学界面科学部会九州地区講演会)
  • 発表場所: 福岡大学セミナーハウス（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [学会発表] 卵黄レシチンを含有した人工調製肺サーファクタントの表面物性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩崎 健介、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 物理化学インターカレッジ(兼油化学界面科学部会九州地区講演会)
  • 発表場所: 福岡大学セミナーハウス（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [学会発表] 人工調製肺サーファクタントにおけるD-アミノ酸ペプチドの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川村 優介、中村 幸弘、雪竹 浩、中原 広道、李 守永、柴田 攻、李 相男
  • 学会等名: 物理化学インターカレッジ(兼油化学界面科学部会九州地区講演会)
  • 発表場所: 福岡大学セミナーハウス（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [学会発表] スペーサー長の異なる2本鎖フッ素化両親媒性物質とDPPCとの二成分混和挙動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 陸、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 物理化学インターカレッジ(兼油化学界面科学部会九州地区講演会)
  • 発表場所: 福岡大学セミナーハウス（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [学会発表] DPPC単分子膜上におけるジェミニ型部分フッ素化アルカンの配向変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南園 宗映、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] 2本鎖フッ素化両親媒性物質とDPPC二成分系の膜挙動-Langmuir単分子膜手法による解析- (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤 陸、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] 卵黄レシチンを含有する人工調製肺サーファクタントのヒステレシス挙動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] ジェミニ型部分フッ素化アルカンとDPPC生体膜モデルとのLangmuir膜挙動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、Krafft Marie Pierre、柴田 攻，
  • 学会等名: 油化学関連シンポジウム in 沖縄
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-01
• [学会発表] Interfacial phenomena of less expensive pulmonary surfactant preparations composed of egg yolk lecithin (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Sannamu Lee, Osamu Shibata,
  • 学会等名: Chemeca 2014
  • 発表場所: PERTH, AUSTRALIA
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-10-01
• [学会発表] Surface behavior of pulmonary surfactant preparations containing amphiphilic peptides introduced with D-amino acids (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Nakamura, Ko Yukitake, Hiromichi Nakahara, Sooyoung Lee, Osamu Shibata, and Sannamu Lee
  • 学会等名: Chemeca 2014
  • 発表場所: PERTH, AUSTRALIA
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-10-01
• [学会発表] Spectroscopic study of solubilization of n-alkylbenzenes into a gemini surfactant micelle,Chemeca 2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Yui Kojima, Yoshikiyo Moroi, Masashi Nakaya, Kiyoshi Kanie, Atsushi Muramatsu, Osamu Shibata,
  • 学会等名: Chemeca 2014
  • 発表場所: PERTH, AUSTRALIA
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-10-01
• [学会発表] Structural role of spacer length in gemini surfactants (14-s-14,2Br－) in the aqueous medium (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Hiroaki Nishizaka, Hideo Akisada, Osamu Shibata,
  • 学会等名: Chemeca 2014
  • 発表場所: PERTH, AUSTRALIA
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-10-01
• [学会発表] 長鎖スペーサーをもつジェミニ型界面活性剤への可溶化挙動：各種分光学的手法による解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道，小島 由意，師井 義清，柴田 攻
  • 学会等名: 第53回日本油化学会年会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-11
• [学会発表] 生体膜関連物質の界面物性及び機能解析に関する研究, 学会賞受賞講演 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田 攻
  • 学会等名: 第53回日本油化学会年会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] Langmuir monolayer study of less expensive pulmonary surfactant preparations composed of egg yolk lecithin (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Osamu Shibata
  • 学会等名: 1st ASIAN CONFERENCE ON OLEO SCIENCE (ACOS2014)
  • 発表場所: SAPPORO, JAPAN
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-10
• [学会発表] Langmuir monolayer property of gemini-type partially fluorinated alkanes and their binary miscibility with DPPC (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Marie Pierre Krafft, Osamu Shibata
  • 学会等名: 1st ASIAN CONFERENCE ON OLEO SCIENCE (ACOS2014)
  • 発表場所: SAPPORO, JAPAN
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-10
• [学会発表] Solution properties of gemini surfactants with different spacer lengths (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Hiroaki Nishizaka, Hideo Akisada, Masashi Nakaya, Kiyoshi Kanie, Atsushi Muramatsu, Osamu Shibata,
  • 学会等名: 1st ASIAN CONFERENCE ON OLEO SCIENCE (ACOS2014)
  • 発表場所: SAPPORO, JAPAN
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-10
• [学会発表] Characterization of gemini surfactant micelles (14-10-14,2Br－): solubilization of n-alkylbenzenes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Yui Kojima, Yoshikiyo Moroi, Osamu Shibata
  • 学会等名: 1st ASIAN CONFERENCE ON OLEO SCIENCE (ACOS2014)
  • 発表場所: SAPPORO, JAPAN
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-10
• [学会発表] 卵黄レシチンを含有する人工調製肺サーファクタントのLangmuir単分子膜挙動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 第65回コロイドおよび界面化学討論会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-05
• [学会発表] ジェミニ型部分フッ素化アルカンと生体膜モデルDPPCとのLangmuir単分子膜挙動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、Krafft Marie Pierre、柴田 攻
  • 学会等名: 第65回コロイドおよび界面化学討論会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-05
• [学会発表] gemini型活性剤と一価活性剤の混合系の急激なCMC変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋貞 英雄、中原 広道、柴田 攻
  • 学会等名: 第65回コロイドおよび界面化学討論会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-05
• [学会発表] D-アミノ酸導入ペプチドを含有した人工調製肺サーファクタントの機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 幸弘、雪竹 浩、中原 広道、李 守永、柴田 攻
  • 学会等名: 第65回コロイドおよび界面化学討論会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-05
• [学会発表] ジェミニ型界面活性剤(14-s-14,2Br－)水溶液の溶液物性：スペーサー長の依存性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 中原 広道、西阪 宏彰、上原 聖奈、柴田 攻
  • 学会等名: 第65回コロイドおよび界面化学討論会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-05
• [学会発表] Interfacial behavior of gemini-type partially fluorinated alkanes in DPPC monolayers (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Marie Pierre Krafft, Osamu Shibata
  • 学会等名: 15th INTERNATIONAL CONFERENCE ON ORGANIZED MOLECULAR FILMS (ICOMF15-LB15)
  • 発表場所: JEJU, KOREA
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [学会発表] Mode of pulmonary surfactant preparations composed of egg yolk lecithin and amphiphilic peptide at the air-water interface (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Sannamu Lee, Osamu Shibata,
  • 学会等名: 15th INTERNATIONAL CONFERENCE ON ORGANIZED MOLECULAR FILMS (ICOMF15-LB15)
  • 発表場所: JEJU, KOREA
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [学会発表] Impact of introduction of D-amino acids into amphiphilic peptide on pulmonary surfactant activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Nakamura, Ko Yukitake, Hiromichi Nakahara, Sooyoung Lee, Osamu Shibata, and Sannamu Lee
  • 学会等名: 15th INTERNATIONAL CONFERENCE ON ORGANIZED MOLECULAR FILMS (ICOMF15-LB15)
  • 発表場所: JEJU, KOREA
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [学会発表] Examination of aqueous behavior of gemini surfactants (14-s-14,2Br－):effect of methylene spacer lengths (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Hiroaki Nishizaka, Hideo Akisada, Masashi Nakaya, Kiyoshi Kanie, Atsushi Muramatsu, Osamu Shibata, Examination of aqueous behavior of gemini surfactants (14-s-14,2Br－):effect of methylene spacer lengths
  • 学会等名: 15th INTERNATIONAL CONFERENCE ON ORGANIZED MOLECULAR FILMS (ICOMF15-LB15)
  • 発表場所: JEJU, KOREA
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [学会発表] Examination of micellar solubilization of a gemini surfactant with a long methylene spacer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Yui Kojima, Yoshikiyo Moroi, Masashi Nakaya, Kiyoshi Kanie, Atsushi Muramatsu, and Osamu Shibata
  • 学会等名: 20th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON SURFACTANTS IN SOLUTION (SIS2014)
  • 発表場所: COIMBRA, PORTUGAL
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-27
• [学会発表] Binary interaction of gemini-type partially fluorinated alkanes with DPPC at the air-water interface (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Marie Pierre Krafft, Osamu Shibata
  • 学会等名: 20th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON SURFACTANTS IN SOLUTION (SIS2014)
  • 発表場所: COIMBRA, PORTUGAL
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
• [学会発表] Effect of spacer length in gemini surfactants (14-s-14,2Br－) on their micellization in the aqueous medium (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Hiroaki Nishizaka, Hideo Akisada, Osamu Shibata
  • 学会等名: 20th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON SURFACTANTS IN SOLUTION (SIS2014)
  • 発表場所: COIMBRA, PORTUGAL
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
• [学会発表] Interfacial properties of pulmonary surfactants composed of egg yolk lecithin and amphiphilic peptide (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Nakahara, Sannamu Lee, Osamu Shibata
  • 学会等名: 20th INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON SURFACTANTS IN SOLUTION (SIS2014)
  • 発表場所: COIMBRA, PORTUGAL
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27
• [図書] 溶存状態の分析化学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島 俊男，脇 博彦，中原 広道，柴田 攻
  • 総ページ数: 130
  • 出版者: 長崎国際大学
• [備考] 長崎国際大学薬学部薬品物理化学研究室
  • URL: http://210.191.85.3/~pharm1/lab/physchem/