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2014 年度 実施状況報告書

骨格筋由来生理活性因子(マイオカイン)BDNFによる肥満・糖尿病の予防・治療

研究課題

研究課題/領域番号 26350885
研究機関新潟大学

研究代表者

羽入 修  新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (10452054)

研究分担者 曽根 博仁  新潟大学, 医歯学系, 教授 (30312846)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード運動療法 / マイオカイン / BDNF / 生活習慣病 / 糖尿病 / 肥満
研究実績の概要

運動療法は糖尿病を始めとして肥満、脂質異常症、高血圧など生活習慣病の予防・治療に極めて有効である。運動療法は単純なカロリー消費以外にも、過剰な食欲の正常化や認知機能保持など様々な好ましい効果も知られているが、その多くは機序が不明である。我々は2型糖尿病患者が運動療法を行うと、その活動量に反比例して脳卒中や死亡率が半減することをエビデンスとして示したが(曽根博仁ら、Diabetologia 2013;56: 1021-1030)その機序は明らかではない。
我々は、早くから有望な新規糖尿病薬候補である脳由来神経栄養因子Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)に注目し、その糖エネルギー代謝改善作用機序について解析を進めて来た。BDNFは血糖低下作用を有する事から新規糖尿病薬として期待がかかるが、近年運動により筋組織でも産生されることが報告された。しかしその生理的役割は不明である。
これまでに我々はBDNFを7日間連日皮下投与した正常マウスでは、有意にえさの摂取量と空腹時血糖が低下することを報告した。また血糖を上昇させる代表的なホルモンであるグルカゴンは、膵臓ランゲルハンス島のα細胞から分泌され、糖尿病患者ではグルカゴン分泌が過剰となっていることが知られている。我々は、正常マウスの膵免疫染色にてBDNFの受容体であるtrkBが膵島α細胞に発現しており、また正常マウス単離膵島におい て、BDNF添加によりグルカゴン分泌が有意に低下することを見出した。BDNFノックアウトマウスでの検討では、血糖値はhomozygoteで最も高く、heterozygote、wildtype の順で低下した。これらの結果より、BDNF は食欲抑制作用に加え、膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制することにより血糖を低下させる可能性があることが示唆される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

幾つかの重要な論文業績を発表しているとともに、当該研究の実施に必要な実験機器、環境の整備、実験試薬の準備も行っている。具体的には、運動療法中の筋細胞の状態の解析を目的として、培養筋細胞に安定して収縮刺激を加える in vitro exercise modelを確立するため、培養細胞ペーシングシステムを導入し、条件設定などのセットアップを行っている。また培養細胞や組織中のmRNAを定量するためのRealtime PCRシステムも稼働させている。 その他、ヒト筋細胞は米国Lonza社から、糖尿病モデル動物は日本SLCから購入し、またBDNFは連携研究者が所属する新潟大学脳研究所より入手可能であり、BDNF遺伝子改変動物は新潟大学脳研究所にて維持している。動物実験は当施設に付属の動物実験施設において行い、各種ホルモン定量に用 いるELISAは常時研究室にて行っている。siRNAについては米国Dharmacon社より購入し、またα細胞株(αTC1.9)は研究室で既に培養継代し、mRNAの抽出とRealtime PCRによる各種遺伝子発現の定量を開始している。

今後の研究の推進方策

今後はBDNFによる筋組織でのブドウ糖利用促進作用やインスリン感受性改善作用、さらには肥満予防作用、グルカゴン分泌抑制作用など抗糖尿病効果の詳細な機序を解明すると共に、基礎的な臨床データも収集する。運動により筋組織で産生されるBDNFが、食欲抑制、基礎代謝亢進のみならず、グルカゴン抑制作用を持つことにより血糖改善作用を有することが示され、またこれらの機序が解明されれば、運動療法の有効性に科学的な根拠を与えるとともに、BDNFが新たな糖尿病治療薬として臨床応用される可能性も示唆される。具体的にはin vitroの系として培養筋細胞、α細胞株、単離膵島を用いて、またin vivoの系として各種糖尿病モデル動物ならびに、すでに当施設で確立・維持しているBDNF遺伝子発現抑制(ノックアウト)マウス及びBDNF遺伝子過剰発現(トランスジェニック)マウスを用いて、BDNFが運動を介して血糖を低下させる機序を解明する。また健常者や糖尿病患者の末梢血BDNF濃度について、既に運用しているBDNF測定法(ELISA)を用いて、各種運動療法の前後、及び長期経時的に測定することにより、血糖、体重、各種糖尿病治療、合併症の進展等の影響を検討する。

次年度使用額が生じた理由

当該年度に購入した培養細胞ペーシングシステムや既存のリアルタイムPCRシステムなどの実験機器、実験環境の整備、実験試薬の準備を中心に行った。

次年度使用額の使用計画

当該年度に整備を進めた実験環境を用いて、次年度は培養筋細胞を用いたin vitro exercise modelにより運動療法中の筋細胞の各種遺伝子発現の解析を進める。ヒト筋細胞、各種ホルモン定量に用いるELISAキットや、標的遺伝子の特異的抑制に用いるsiRNAの購入も予定している。糖尿病モデル動物も購入する。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2014 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 8件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (8件) 図書 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A possible link between BDNF and mTOR in control of food intake2014

    • 著者名/発表者名
      Takei N, Furukawa K, Hanyu O, Sone H, Nawa H
    • 雑誌名

      Frontiers in psychology

      巻: 5 ページ: 1093-1110

    • DOI

      10.3389/fpsyg.2014.01093.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] mTOR signaling and its roles in normal and abnormal brain development2014

    • 著者名/発表者名
      Takei N, Nawa H
    • 雑誌名

      Frontiers in molecular neuroscience

      巻: 7 ページ: 28-28

    • DOI

      10.3389/fnmol.2014.00028.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Impact on short-term glycaemic control of initiating diabetes care versus leaving diabetes untreated among individuals with newly screening-detected diabetes in Japan.2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Suzuki A, Fujihara K, Tanaka S, Kodama S, Hanyu O, Sone H
    • 雑誌名

      Journal of epidemiology and community health

      巻: 68 ページ: 1189-1195

    • DOI

      10.1136/jech-2014-204054.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stability and changes in metabolically healthy overweight or obesity and risk of future diabetes: Niigata wellness study.2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Kato K, Kodama S, Suzuki A, Tanaka S, Hanyu O, Sato K, Sone H
    • 雑誌名

      Obesity

      巻: 22 ページ: 2420-2425

    • DOI

      10.1002/oby.20855.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of sleep duration as a risk factor for Type 2 diabetes among adults of different ages in Japan: the Niigata Wellness Study.2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Kato K, Fujihara K, Tanaka S, Kodama S, Hanyu O, Sato K, Sone H.
    • 雑誌名

      Diabetic medicine

      巻: 31 ページ: 1363-1367

    • DOI

      10.1111/dme.12555.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High risk of failing eradication of Helicobacter pylori in patients with diabetes: a meta-analysis2014

    • 著者名/発表者名
      Horikawa C, Kodama S, Fujihara K, Hirasawa R, Yachi Y, Suzuki A, Hanyu O, Shimano H, Sone H.
    • 雑誌名

      Diabetes research and clinical practice

      巻: 106 ページ: 81-87

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2014.07.009.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dietary sodium intake and incidence of diabetes complications in Japanese patients with type 2 diabetes: analysis of the Japan Diabetes Complications Study (JDCS).2014

    • 著者名/発表者名
      Horikawa C, Yoshimura Y, Kamada C, Tanaka S, Tanaka S, Hanyu O, Araki A, Ito H, Tanaka A, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Sone H; Japan Diabetes Complications Study Group.
    • 雑誌名

      The Journal of clinical endocrinology and metabolism

      巻: 99 ページ: 3635-3643

    • DOI

      10.1210/jc.2013-4315.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dietary intake in Japanese patients with type 2 diabetes: Analysis from Japan Diabetes Complications Study.2014

    • 著者名/発表者名
      Horikawa C, Yoshimura Y, Kamada C, Tanaka S, Tanaka S, Takahashi A, Hanyu O, Araki A, Ito H, Tanaka A, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Sone H.
    • 雑誌名

      Journal of diabetes investigation

      巻: 5 ページ: 176-187

    • DOI

      10.1111/jdi.12146.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of different aspects of BMI history to identify undiagnosed diabetes in Japanese men and women: Toranomon Hospital Health Management Center Study 12 (TOPICS 12).2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshizawa S, Heianza Y, Arase Y, Saito K, Hsieh SD, Tsuji H, Hanyu O, Suzuki A, Tanaka S, Kodama S, Shimano H, Hara S, Sone H.
    • 雑誌名

      Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association.

      巻: 31 ページ: 1378-1386

    • DOI

      10.1111/dme.12471.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Characteristics of diabetic complications in Japanese patients. 50th European Association for the Study of Diabetes.2014

    • 著者名/発表者名
      Sone H
    • 学会等名
      50th European Association for the Study of Diabetes.
    • 発表場所
      Reed Messe Vienna(オーストリア)
    • 年月日
      2014-09-15
  • [学会発表] Characteristics of patients with type 2 diabetes who achieved better glycemic control through resistance training: A meta-analysis.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro H, Kodama S, Mtsunaga S, Horikawa C, Heianza Y, Ohara N, Yamada T, Suzuki T, Hanyu O, Sone H.
    • 学会等名
      50th European Association for the Study of Diabetes.
    • 発表場所
      Reed Messe Vienna(オーストリア)
    • 年月日
      2014-09-15
  • [学会発表] Metabolically Healthy Obesity, Presence or Absence of Fatty Liver, and Risk of Type 2 Diabetes in Japanese Individuals.2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Arase Y, Tsuji H, Fujihara K, Saito K, Hsieh SD, Tanaka S, Kodama S, Hara S, Sone H.
    • 学会等名
      50th European Association for the Study of Diabetes.
    • 発表場所
      Reed Messe Vienna(オーストリア)
    • 年月日
      2014-09-15
  • [学会発表] Limitation of Risk Value in Persons at Genetically High Risk of Diabetes mellitus-Meta-analytic Research.2014

    • 著者名/発表者名
      Kodama S, Horikawa C, Fujihara K, Heianza Y, Yachi Y, Tanaka S, Ohara N, Suzuki A, Hanyu O, Sone H.
    • 学会等名
      74th American Diabetes Association Scientific Sessions.
    • 発表場所
      Moscone Center(米国)
    • 年月日
      2014-06-09
  • [学会発表] Resistance Exercise Was Effective in Improving Glycemic Control but Inferior to Aerobic Exercise for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus―A Meta-analysis.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro H, Kodama S, Horikawa C, Suzuki H, Matsunaga S, Heianza Y, Yamada T, Suzuki A, Hanyu O, Sone H.
    • 学会等名
      74th American Diabetes Association Scientific Sessions.
    • 発表場所
      Moscone Center(米国)
    • 年月日
      2014-06-09
  • [学会発表] Risk of Development of Type 2 Diabetes by Overall Obesity, Abdominal Obesity, and Metabolic Abnormalities_Does Metabolically Healthy Obesity Really Exist?2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Kato K, Suzuki A, Horikawa C, Matsunaga S, Yoshizawa S, Hanyu O, Kodama S, Sato K, Sone H.
    • 学会等名
      74th American Diabetes Association Scientific Sessions.
    • 発表場所
      Moscone Center(米国)
    • 年月日
      2014-06-09
  • [学会発表] Diabetes Risk Related to Carrying 1 Risk Allele of a Diabetes-Susceptible Gene Is Comparable to That Related to 1 Unit of Increased Body Mass Index: A Meta-analysis.2014

    • 著者名/発表者名
      Horikawa C, Kodama S, Matsunaga S, Yoshizawa S, Heiznza Y, Yachi Y, Ohara N, Suzuki A, Hanyu O, Sone H.
    • 学会等名
      74th American Diabetes Association Scientific Sessions.
    • 発表場所
      Moscone Center(米国)
    • 年月日
      2014-06-09
  • [学会発表] Stability and Changes in the Metabolically Healthy Overweight or Obese State and the Risk of Development of Future Type 2 Diabetes.2014

    • 著者名/発表者名
      Heianza Y, Suzuki A, Kato K, Fujihara K, Yamada T, Hanyu O, Kodama S, Sato K, Sone H.
    • 学会等名
      74th American Diabetes Association Scientific Sessions.
    • 発表場所
      Moscone Center(米国)
    • 年月日
      2014-06-09
  • [図書] 新体系 看護学全書 人体の構造と機能② 栄養生化学. 第3章 糖質の栄養生化学2014

    • 著者名/発表者名
      曽根博仁
    • 総ページ数
      17
    • 出版者
      メヂカルフレンド社
  • [図書] メディカルフィットネスQ&A2014

    • 著者名/発表者名
      藤原和哉、児玉暁、曽根博仁
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      社会保険研究所
  • [図書] はじめて学ぶ健康・スポーツ科学シリーズ8 スポーツ医学2014

    • 著者名/発表者名
      児玉暁、曽根博仁
    • 総ページ数
      16
    • 出版者
      化学同人
  • [図書] Characteristics of Prediabetes/Diabetes and Prevention Initiatives in East Asia. Global Health Perspectives in Prediabetes and Diabetes Prevention.2014

    • 著者名/発表者名
      Sone H
    • 総ページ数
      63
    • 出版者
      World Scientific
  • [備考] 新潟大学医学部・大学院医歯学総合研究科 血液・内分泌・代謝内科学分野ホームページ

    • URL

      http://www.med.niigata-u.ac.jp/emh/results.html

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公開日: 2016-05-27  

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