骨格筋由来生理活性因子(マイオカイン)BDNFによる肥満・糖尿病の予防・治療

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26350885
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 羽入 修 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (10452054)
• 研究分担者: 曽根 博仁 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30312846)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 脳由来神経栄養因子 / BDNF

研究実績の概要

近年、糖尿病が増加し、網膜症や腎症、動脈硬化症などの合併症が社会問題となっている。糖尿病の治療には食事療法、運動療法、薬物療法があるが、これら既存の治療では高血糖や合併症治療として効果不十分な症例も多く、新規の治療法が求められている。脳由来神経栄養因子Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)は血糖低下作用を有する事から新規糖尿病薬として期待されるが、糖エネルギー代謝への作用や糖尿病合併症への関与など不明な点が多い。
これまでに我々はBDNFを７日間連日皮下投与した正常マウスでは、有意にえさの摂取量と空腹時血糖が低下することを報告した。またBDNFの受容体であるtrkBが膵島α細胞に発現しており、BDNF添加により単離膵島からのグルカゴン分泌が抑制された。またBDNFノックアウトマウスでは血糖値がwildtypeに比べ有意に高値だった。これらの結果より、BDNF は食欲抑制作用に加え、膵α細胞からのグ ルカゴン分泌を抑制することにより血糖を低下させる可能性があることが示唆される。
一方BDNFは血中ではそのほとんどが血小板のα顆粒内に存在し、心筋梗塞など血管障害では保護的に作用することが報告されている。今回、共同研究者の古川和郎らは、慢性的な高血糖状態で蓄積する最終糖化産物(AGE)がヒト血小板においてSrc family kinase(SFK)の活性を介してBDNFの放出を促進し、血小板内BDNFの枯渇をもたらしている可能性を報告した（Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):20. doi: 10.1186/s12933-017-0505-y）。糖尿病患者ではAGEにより血小板内のBDNFが枯渇し、BDNFの血管保護効果の減弱により血管合併症が促進される可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Advanced glycation end products induce brain-derived neurotrophic factor release from human platelets through the Src-family kinase activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, K. Fuse, I. Iwakura, Y. Sotoyama, H. Hanyu, O. Nawa, H. Sone, H. Takei, N.
  • 雑誌名: Cardiovascular diabetology 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0505-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unstable bodyweight and incident type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodama, S. Fujihara, K. Ishiguro, H. Horikawa, C. Ohara, N. Yachi, Y. Tanaka, S. Shimano, H. Kato, K. Hanyu, O. Sone, H.
  • 雑誌名: Journal of diabetes investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is the Proportion of Carbohydrate Intake Associated with the Incidence of Diabetes Complications?-An Analysis of the Japan Diabetes Complications Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horikawa C, Yoshimura Y, Kamada C, Tanaka S, Tanaka S, Matsunaga S, Hanyu O, Araki A, Ito H, Tanaka A, Ohashi Y, Akanuma Y, Sone H.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu9020113.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment of genetic testing for type 2 diabetes mellitus based on findings of genome-wide association studies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Fujihara K, Ishiguro H, Horikawa C, Ohara N, Yachi Y, Tanaka S, Shimano H, Kato K, Hanyu O, Sone H.
  • 雑誌名: Annals of epidemiology 巻: 26 ページ: 816-818
  • DOI: 10.1016/j.annepidem.2016.09.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of nonblood-based risk assessment for predicting type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Kodama S, Fujihara K, Ishiguro H, Ishizawa M, Matsubayashi Y, Matsunaga S, Yamada T, Shimano H, Kato K, Hanyu O, Sone H
  • 雑誌名: Preventive medicine 巻: 91 ページ: 180-187
  • DOI: 10.1016/j.ypmed.2016.07.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of clinical characteristics in patients with type 2 diabetes among whom different antihyperglycemic agents were prescribed as monotherapy or combination therapy by diabetes specialists. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Hanyu O, Heianza Y, Suzuki A, Yamada T, Yokoyama H, Tanaka S, Yagyu H, Shimano H, Kashiwagi A, Yamazaki K, Kawai K, Sone H.
  • 雑誌名: Journal of diabetes investigation 巻: 7 ページ: 260-269
  • DOI: 10.1111/jdi.12387
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Search of the Ideal Resistance Training Program to Improve Glycemic Control and its Indication for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Kodama S, Horikawa C, Fujihara K, Hirose AS, Hirasawa R, Yachi Y, Ohara N, Shimano H, Hanyu O, Sone H.
  • 雑誌名: Sports medicine 巻: 46 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1007/s40279-015-0379-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analytic research on the relationship between cumulative risk alleles and risk of type 2 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Fujihara K, Ishiguro H, Horikawa C, Ohara N, Yachi Y, Tanaka S, Shimano H, Kato K, Hanyu O, Sone H.
  • 雑誌名: Diabetes/metabolism research and reviews 巻: 32 ページ: 178-186
  • DOI: 10.1002/dmrr.2680
  • 査読あり
• [学会発表] Distance between dietary intake and self-rated dietary behavior in patients with diabetes: analysis from National Health and Nutrition survey in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Horikawa C MN, Tsuruta M, Oshikane Y, Hirasawa R, Yachi Y, Fujihara K, Hanyu O, Sone H
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes(EASD)
  • 発表場所: Munich（Germany）
  • 年月日: 2016-09-13 – 2016-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] Body Mass Index (BMI), Waist Circumference (WC) and Waist Height Ratio (WHtR) Cutoff Values, and the Impact of Their Combinations on Future Diabetes among Japanese Individuals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi R FK, Heianza Y, Ishizawa M, Tsuruta M, Hatta M, Yoshizawa S, Horikawa C, Matsunaga S, Hanyu O, Kodama S, Sato K, Kato K, Sone.
  • 学会等名: 76th American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA)
  • 発表場所: New Orleans（USA）
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Association of Physical Activity and Neighborhood Environment in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: An Observational Study in Multiple Institutes across Japan (JDDM). (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S FK, Heianza Y, Tsuruta M, Kato K, Matsunaga S, Kodama S, Hanyu O, Kawai K, Kurihara K, Maekawa S, Sone H.
  • 学会等名: 76th American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA)
  • 発表場所: New Orleans（USA）
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Is Carbohydrate Intake Associated with the Incidence of Diabetes Complications? Japan Diabetes Complication Study (JDCS). (2016)
  • 著者名/発表者名: Horikawa C YY, Kameda C, Tanaka S, Tanaka S, Hanyu O, Araki A, Ito, H, Tanaka A, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Sone H.
  • 学会等名: 76th American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA)
  • 発表場所: New Orleans（USA）
  • 年月日: 2016-06-10 – 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] 最終糖化産物(AGE)はヒト血小板からSrc family kinaseの活性を介してBDNFの放出を促進させる. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古川和郎、武井延之、岩倉百合子、外山英和、羽入修、布施一郎、那波宏之、曽根博仁.
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19