膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウスを用いた1型糖尿病発症メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26350897
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 加隈 哲也 大分大学, 保健管理センター, 准教授 (80343359)
• 研究分担者: 正木 孝幸 大分大学, 医学部, 講師 (00423715) ; 後藤 孔郎 大分大学, 医学部, 助教 (10457624) ; 柴田 洋孝 大分大学, 医学部, 教授 (20245484)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス / 肥満抵抗性 / 糖尿病抵抗性 / 脂肪肝抵抗性 / 機能的グルカゴン低下

研究実績の概要

膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス(TNFαTgマウス)は明らかなinsulitisを呈するにも関わらず、糖尿病発症に抵抗性を示すことから、自己免疫性1型糖尿病の発症メカニズムを解析する目的で本実験を始めた。ところがこれまでの3年間の研究で明らかになったことは、極めて意外なことであった。TNFαTgマウスはIPGTTでもIPITTでも血糖曲線は低く、インスリン感受性は良好であった。TNFαTgマウスではインスリン陽性細胞は形態的には障害されていたが、インスリンは有意に高値。一方で、グルカゴン陽性細胞やソマトスタチン陽性細胞は明らかに減少していたが、サンドイッチ法で確認した血中グルカゴン値は低下していなかった。野生型のC57BL6Jマウスは肥満糖尿病になりやすい性質があるが、TNFαTgマウスは生後1年経っても血糖が200mg/dlを超えることはなく、体重も有意に低く、TNFαTgマウスは加齢による肥満、糖尿病に対して抵抗性を示した。また高脂肪食、高ショ糖食負荷に対しても体重増加、血糖上昇を認めなかった。しかも、このような過栄養負荷に対して肝臓の脂肪蓄積をみとめるものの、脂肪肝の程度はC57BL6Jマウスより明らかに弱く、驚くべきことに肝臓重量は普通食摂取マウスより有意に低下していた。つまりTNFαTgマウスは肥満抵抗性、糖尿病抵抗性、脂肪肝抵抗性マウスであることを示している。また摂食調節に関わる中枢性神経ペプチドには変化はなかったが、AVPのみ有意に上昇しており、飲水量の違いのみならず、本マウスの表現型を説明する鍵となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus with Anti-programmed Cell Death-1 Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Okamoto M, Gotoh K, Masaki T, Ozeki Y, Ando H, Anai M, Sato A, Yoshida Y, Ueda S, Kakuma T, Shibata H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 ページ: 915-918
  • DOI: 10.1111/jdi.12531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pore alterations of the endothelial lining of rat fenestrated intestinal capillaries exposed to acute stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Aosa T, Chiba S, Kitamura H, Ina K, Tatsukawa S, Moriwaki C, Wei H, Gotoh K, Masaki T, Kakuma T, Shibata H, Fujikura Y
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 31 ページ: 807-817
  • DOI: 10.14670/HH-11-716
  • 査読あり
• [学会発表] 肥満「症」としての2型糖尿病ー最近の話題と課題ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 加隈哲也
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
  • 招待講演