抗癌剤耐性獲得における熱ショック蛋白質HSPB1の構造機能相関の解明とその応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26350963
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 境 晶子 大阪医科大学, 医学部, 講師 (30225750)
• 研究分担者: 田中 覚 大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (50595741)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 抗癌剤耐性 / HSPB1 / サイトケラチン / オリゴマー構造

研究実績の概要

癌の化学療法において，抗癌剤に対する感受性の低下（耐性獲得）が治療上の問題点となる。申請者は，耐性獲得機序の解明を目的としてプロテオーム解析を行い，5-fluorouracil（5-FU）に対する耐性を獲得した細胞株において発現が増加するタンパク質として低分子熱ショックタンパク質HSPB1を同定し，これが5-FU耐性獲得と関連することを示した。本研究は，耐性獲得におけるHSPB1の役割を，そのリン酸化・オリゴマー化・他のタンパク質との相互作用を解析することで明らかにすることを目的とする。
5-FU耐性におけるHSPB1の役割を更に検討するために，5-FUとは異なる作用機序をもつ抗癌剤であるpaclitaxel (PTX) 耐性株のプロテオーム解析を行ったところ，23のタンパク質が発現変動し，HSPB1の発現レベルはPTX感受性株において既に5-FU耐性株より高く，PTX耐性株ではそれが減少していることを確認した。
5-FU感受性株と耐性株におけるHSPB1の発現を較べると，異なる分子量のオリゴマーが存在すること，それぞれの分子量のオリゴマーにおいてHSPB1のリン酸化状態が異なっていることが分かり，また，HSPB1と相互作用するタンパク質としてcytokeratinを同定した。さらに，5-FU耐性株とPTX耐性株におけるHSPB1のリン酸化やオリゴマー化，cytokeratinサブタイプとの相互作用の状態が異なっていることを見いだし，アポトーシスに関与するHSPB1の構造変化が耐性獲得に何らかの寄与をしていることが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A phase II, multicenter, single-arm trial of eribulin as first- or second-line chemotherapy for HER2-negative advanced or metastatic breast cancer: evaluation of efficacy, safety, and patient-reported outcomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kosei, Iwamoto Mitsuhiko, Tanaka Satoru, Yamamoto Daigo, Yoshidome Katsuhide, Ogura Hiroyuki, Terasawa Risa, Matsunami Nobuki, Takahashi Yuko, Nitta Toshikatsu, Morimoto Takashi, Fujioka Hiroya, Kawaguchi Kanako, Uchiyama Kazuhisa
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 81 ページ: 923～933
  • DOI: 10.1007/s00280-018-3567-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative proteomic analysis of paclitaxel resistance-related proteins in human breast cancer cell lines (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Hiroya, Sakai Akiko, Tanaka Satoru, Kimura Kosei, Miyamoto Akiko, Iwamoto Mitsuhiko, Uchiyama Kazuhisa
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 13 ページ: 289～295
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5455
  • 査読あり