MET誘導物質の探索とがん治療薬への開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26350974
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田代 悦 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 講師 (00365446)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 制がん剤耐性 / 上皮間葉転換 / シスプラチン

研究実績の概要

EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition) はがん細胞の遊走・浸潤のみならず，薬剤耐性やがん幹細胞形成にも関与し，がんの悪性化と密接に関わっていることが明らかになりつつある．しかしながら，悪性化の過程でどの様にEMTが誘導されるのかその分子機構については不明な点が多いのが現状である．したがって，EMTを制御する化合物はEMT誘導機構を解明するための良いバイオプローブになるばかりでなく，悪性化したがんに対する新しいタイプの制がん剤になることも期待される．本研究では，ヒト大腸がんLoVo細胞に制がん剤シスプラチンを３ヶ月持続暴露するとEMTが誘導された悪性がん細胞にその形質が転換することを見出したので（CDDPr/LoVo細胞），CDDPr/LoVo細胞の形質を再び上皮の形質に戻す化合物を探索した．その結果，SB431542やTGF-βRI kinase inhibitorⅡなどいずれもTGF-β受容体を阻害する化合物がヒットした．これらのことから，CDDPr/LoVo細胞ではTGF-βシグナルが亢進していることが考えられ，実際にCDDPr/LoVo細胞の培養液中のTGF-β量はLoVo細胞よりも増加していた．さらには，LoVo細胞にシスプラチンを添加すると３日後には培養液中のTGF-β量が優位に増加していた．これらのことから，シスプラチンを添加するとTGF-β分泌が亢進し，その結果EMT誘導とシスプラチン耐性を獲得したことが示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Nonthmicin, a Polyether Polyketide Bearing a Halogen-Modified Tetronate with Neuroprotective and Antiinvasive Activity from Actinomadura sp. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y, Natsuoka N, In Y, Kataura T, Tashiro E, Saiki I, Sudoh Y, Duangmal K, Thamchaipenet A
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 19 ページ: 1406-1409
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A inhibition facilitates the antitumor activity of xanthohumol, a valosin-containing protein inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Shikata Y, Yoshimaru T, Komatsu M, Katoh H, Sato R, Kanagaki S, Okazaki Y, Toyokuni S, Tashiro E, Ishikawa S, Katagiri T, Imoto M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metacycloprodigiosin induced cell death selectively in b-catenin-mutated tumor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Shikata Y, Watanapokasin R, Tashiro E, Imoto M
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 70 ページ: 109-112
  • DOI: 10.1038/ja.2016.75
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of the MEK/ERK pathway in EGF-induced E-cadherin down-regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tashiro E, Henmi S, Odake H, Ino S, Imoto M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 477 ページ: 801-806
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.06.138
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening and target identification of bioactive compounds that modulate cell migration and autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tashiro E and Imoto M
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 ページ: 3283-3290
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.04.014
  • 査読あり
• [学会発表] シスプラチン耐性細胞におけるROCKによるE-cadherin発現制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田代悦、今辻沙也佳、井本正哉
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08