| 研究課題/領域番号 |
26350982
|
|---|
| 研究機関 | 東邦大学 |
|---|
研究代表者 |
曽根 雅紀 東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)
|
|---|
| 研究分担者 |
田村 拓也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647) [辞退]
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| キーワード | ショウジョウバエ / 神経変性 / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 認知症 / 細胞内タンパク質輸送 / シナプス / 小胞輸送 |
|---|
| 研究実績の概要 |
われわれはこれまでに、細胞内タンパク質トラフィッキングの過程に生じた異常が、神経変性を引き起こす重要なメカニズムであることを、独自の研究から明らかにしてきた。本研究においては、われわれが独自に発見した、アルツハイマー病原因分子APPの細胞内トラフィッキング調節分子であるyataと、小胞体上の輸送調節部位で機能する前頭側頭型認知症（FTD）原因分子との二つの分子に着目し、これらの分子の変異体ショウジョウバエについて遺伝学的解析を行うことによって、ショウジョウバエ神経変性変異体とヒト神経変性疾患に共通する、進化的に保存されている神経変性の普遍的分子機構を明らかにすることを目指している。アルツハイマー病の原因分子であるAPPは、ニューロンの細胞体から軸索輸送によってシナプスに輸送され、シナプス末端においてシナプス形成を促進する生理的機能を有する。そこで本研究においては、ショウジョウバエのアルツハイマー病モデルのシナプス病態に対して、yata機能欠損が治療効果を示すかどうかを検討した。その結果、グルタミン酸作動性ニューロンのモデルである三令幼虫運動ニューロンにおいて、ヒト変異型APP発現がシナプスの形態的異常および個体死亡を引き起こすこと、yata機能欠損変異の導入によって発現誘導したAPPのシナプス輸送が特異的に減少すること、およびyata機能欠損変異の導入によってAPPによって引き起こされたシナプス病態が劇的に改善することがわかった。以上の結果から、シナプス輸送の特異的阻害がアルツハイマー病の有効な治療戦略になり得ることがわかった。併せて、前頭側頭型認知症原因分子変異体の脳表現型についても解析を進め、発生途上の神経幹細胞の増殖異常が起きていることを見出した。この結果は、神経発生期に生じた異常が晩発性神経変性の原因になっていることを示唆するものである。
|
