性別と遺伝情報に基づいた副作用回避と個別化医療実現への取り組み

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26360049
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中川 和子 熊本大学, 生命科学研究部, 客員教授 (20284747)
• 研究分担者: 猿渡 淳二 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (30543409) ; 鬼木 健太郎 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (00613407)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬物有害反応 / 性差医療 / 個別化医療 / 生活習慣病 / 心血管疾患 / 糖尿病 / 臨床薬理遺伝学

研究実績の概要

１．熊本県薬剤師会との共同研究による副作用発現の性差に関する検討
熊大薬学部育薬フロンティアセンターと県下の保険薬局の情報ネットワークを活用して、日本薬剤師会Drug Event Monitoring事業（医薬品安全対策と薬局薬剤師の職能向上を目的として、毎年特定の対象医薬品を処方された全患者の副作用症状に関して薬剤師が直接聞き取りをするエビデンスの高い副作用実態調査）の結果を、性差を軸に再解析した。H27年度には、糖尿病治療に関して先に発表したDPP-4阻害薬に加えて、スルホニル尿素剤でも女性は男性に比べて低血糖発現リスクが有意に高いことを論文発表して、性差を考慮した糖尿病治療の重要性を示した。
２．生活習慣病の発症進展に関わる遺伝的・非遺伝的要因の性差、並びにその病態解析に関する検討
人間ドック受診者、糖尿病患者、心カテーテル実施者を対象として、軽症から末期までの生活習慣病患者を比較検討した。H27年度には、女性の冠動脈疾患（CAD）の危険因子について検討し、女性でのみ前糖尿病患者で正常血糖者に比べてbaPWV値（動脈硬化の指標）が有意に高いこと、女性の糖尿病患者は男性患者に比べてCAD発症リスクが1.7倍高いことを示した（論文作成中）。さらに、昨年我々が女性の糖尿病性網膜症の有意な危険因子として初めて論文発表したチトクロームP450 2C19の遺伝的欠損（CYP2C19 PM）が、糖尿病以外の女性でもCADの独立した危険因子である（女性でのみCYP2C19 PMが非欠損者より10.7倍CADのリスクが高い）こと、さらに女性、喫煙、高血圧が冠動脈微小血管障害（CMVD）と高感度CRP高値の危険因子であり、女性でのみCYP2C19 PMがCMVDと高感度CRP高値の危険因子になることを初めて論文発表し、心血管疾患（特に微小血管障害）の性差に係る病態の一端を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

着眼点が良かったこと、良い共同研究者に恵まれて十分な支援や指導を得られたこと、学部学生から大学院生まで学生達の多大な努力があったことによる。

今後の研究の推進方策

１．熊本県薬剤師会との共同研究による副作用発現の性差に関する検討
DEM事業で対象となった薬物の副作用の性差をさらに検討して論文発表する。また、育薬フロンティアセンターのホームページや熊本県薬剤師会との情報ネットワーク（KUMAYAKU Network for Community Pharmacies: KNCP）を活用して、研究成果を国内外に発信する。
２．生活習慣病の発症進展に関わる遺伝的・非遺伝的要因の性差並びに病態解析に関する検討
対象者を増やして前年度の検討を継続し、生活習慣病の予防や治療における性差の重要性について啓発に努める。
３．H28年4月の熊本地震で、本課題に使用する実験装置や共同研究相手の臨床施設に甚大な被害を生じており、当初の目標をどこまで達成できるか現時点では不透明だが、最終年度なので、成果を形にすることを第一に考えて研究を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Helicobacter Pylori-seropositivity along with genetic and environmental factors predicts clinical outcome after acute coronary syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Hokimoto S, Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 212 ページ: 54-56
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender Differences in the Impact of CYP2C19 Polymorphisms and Low-Grade Inflammation on Coronary Microvascular Disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Hokimoto S, Sueta D, Tabata N, Sakamoto K, Yamamoto E, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Kajiwara A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogata Y, Ogawa H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00911.2015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutathione S-transferase K1 genotype and overweight status in schizophrenia patients: A pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Kamihashi R, Tomita T, Ishioka M, Yoshimori Y, Osaki N, Tsuchimine S, Sugawara N, Kajiwara A, Morita K, Miyata K, Otake K, Nakagawa K, Ogata Y, Saruwatari J, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: Psychiatry Res. 巻: 239 ページ: 190-195
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2016.03.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori-seropositivity along with pro-inflammatory interleukin-1 polymorphisms correlated with myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Hokimoto S, Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Yamabe H, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Clin Trials Regul Sci Cardiol 巻: 17 ページ: 9-14
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytochrome P450 2C19 polymorphisms and valproic acid-induced weight gain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noai M, Soraoka H, Kajiwara A, Tanamachi Y, Oniki K, Nakagawa K, Ishitsu T, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Acta Neurol. Scand. 巻: 133 ページ: 216-223
  • DOI: 10.1111/ane.12473.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with both CYP2C19 loss-of-function allele and peripheral endothelial dysfunction are significantly correlated with adverse cardiovascular events following coronary stent implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Hokimoto S, Akasaka T, Yuichiro A, Sakamoto K, Yamamoto E, Tsujita K, Izumiya Y, Yamamuro M, Kojima S, Koichi K, Kumagae N, Morita K, Oniki K, Nakagawa K, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 67 ページ: 104-109
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.03.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of esomeprazole on platelet reactivity and clinical outcome according to CYP2C19 genotype in coronary heart disease patients during dual antiplatelet therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hokimoto S, Akasaka T, Tabata T, Arima Y, Tsujita K, Sakamoto K, Kaikita K, Morita K, Kumagae N, Yamamoto E, Oniki K, Nakagawa K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Thromb. Res. 巻: 135 ページ: 1081-1086
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2015.03.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactive effects of a common γ-glutamyltransferase 1 variant and low high-density lipoprotein-cholesterol on diabetic macro- and micro-angiopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi H, Morita K, Takahiro T, Kajiwara A, Kawata Y, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Otake K, Ogata Y, Yoshida A, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 14 ページ: 49
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0212-5.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between the aldehyde dehydrogenase 2*2 allele and smoking-related chronic airway obstruction in a Japanese general population: A pilot study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Masuda N, Oniki K, Saruwatari J, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 巻: 236 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2015.05.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A functional variant in the γ-glutamyl transferase (GGT) 1 gene is associated with airflow obstruction in smokers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Masuda N, Tanaka T, Saruwatari J, Oniki K, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clin. Chem. Lab. Med. 巻: 53 ページ: e339-341
  • DOI: 10.1515/cclm-2015-0331.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of the PNPLA3 rs738409 Polymorphism on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Renal Function among Normal Weight Subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Saruwatari J, Izuka T, Kajiwara A, Morita K, Sakata M, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0132640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132640.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher risk of sulfonylurea-associated hypoglycemic symptoms in women with type 2 diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Oniki K, Morita K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clin Drug Investig 巻: 35 ページ: 593-600
  • DOI: 10.1007/s40261-015-0314-6.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determination of the Optimal Concentration of Valproic Acid in Patients with Epilepsy: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Oniki K, Nishimura M, Ogusu N, Shimomasuda M, Ono T, Matsuda K, Yasui-Furukori N, Nakagawa K, Ishitsu T, Saruwatari J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0141266
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141266.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] バルプロ酸を服用する若年てんかん患者の肥満に及ぼすCYP2C19遺伝子多型の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二、野相まどか、空岡裕美、梶原彩文、棚町有紀子、鬼木健太郎、石津棟暎、中川和子
  • 学会等名: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル，新宿区，東京都
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-11
• [学会発表] 核内受容体及びP450 oxidoreductaseの遺伝子多型を考慮したカルバマゼピンの母集団薬物動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田和樹、猿渡淳二、津田義之、吉田志保、大楠直樹、吉田昂佑、今村元紀、小野達昌、鬼木健太郎、石津棟暎、中川和子
  • 学会等名: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル，新宿区，東京都
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-11
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患予防のための非肥満者におけるPNPLA3遺伝子変異の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎，武藤奈瑠美，守田和憲，居塚智子，梶原彩文，坂田美咲，北愛矢菜，熊谷直樹，大竹宏治，緒方康博，中川和子，猿渡淳二
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜市，神奈川県
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-23
• [学会発表] 糖尿病における血管障害の性差に関する臨床的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河田優希，梶原彩文，鬼木健太郎，北愛矢菜，坂本優季，大﨑夏海，宮川春奈，坂田美咲，守田和憲，猿渡淳二，吉田陽，井島廣子，宮本文夫，杉山正悟，稗島州雄，栗並昇，陣内冨男，梶原敬三，陣内秀昭，中川和子
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部，熊本市，熊本県
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] 抑肝散が健康成人男性の薬物代謝酵素活性に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 空岡裕美, 松田和樹, 小野達昌, 内屋敷佳弘, 上橋諒子, 北愛矢菜, 高嶋綾佳, 鬼木健太郎, 門脇大介, 宮田敬士, 中川和子, 猿渡淳二
  • 学会等名: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル，新宿区，東京都
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
• [学会発表] The impact of aldehyde dehydrogenase 2 polymorphism on the incidence and progression of lifestyle disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Morita, Kentaro Oniki, Seiji Hokimoto, Junji Saruwatari, Akira Yoshida, Hideaki Jinnouchi, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Hisao Ogawa and Kazuko Nakagawa
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: Oe Campus of Kumamoto University ，熊本市，熊本県
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] KCNQ1遺伝子多型 (rs2237892) が2型糖尿病の臨床経過に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本優季, 鬼木健太郎, 梶原彩文, 河田優希, 守田和憲, 大﨑夏海, 益田菜月, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 井島廣子, 宮本文夫, 杉山正悟, 稗島州雄, 栗並昇, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール，下関市，山口県
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] 2型糖尿病患者の冠動脈疾患発症における性差の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河田優希, 梶原彩文, 北愛矢菜, 坂本優季, 大﨑夏海, 宮川春奈, 坂田美咲, 守田和憲, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 井島廣子, 宮本文夫, 杉山正悟, 稗島州雄, 栗並昇, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール，下関市，山口県
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Hepatocyte nuclear factor-1A遺伝子変異と肥満が2型糖尿病に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 守田和憲, 田中雄大, 益田菜月, 宮川春奈, 坂田美咲, 梶原彩文, 北愛矢菜, 河田優希, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 陣内秀昭, 大竹宏治, 緒方康博
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール，下関市，山口県
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Glutathione S-transferase K1遺伝子変異が肥満及び非アルコール性脂肪性肝疾患に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎, 居塚智子, 守田和憲, 坂田美咲, 梶原彩文, 北愛矢菜, 熊谷直樹, 田中雄大, 河田優希, 猿渡淳二, 中川和子, 渡邊丈久, 吉田陽, 陣内秀昭, 大竹宏治, 緒方康博
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール，下関市，山口県
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Associations among γ-glutamyltransferase (GGT) 1 genotype, serum GGT level and risk of acute coronary syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Morita K, Oniki K, Kajiwara A, Arima Y, Hokimoto S, Ogawa H, Nakagawa K.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: グランフロント大阪，大阪市，大阪府
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Interactive effects of aldehyde dehydrogenase 2*2 allele and current-smoking on the risk of myocardial infarction and hypertriglyceridemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Oniki K, Tanaka T, Kajiwara A, Ogata Y, Arima Y, Hokimoto S, Ogawa H, Nakagawa K.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: グランフロント大阪，大阪市，大阪府
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Sex Differences in the Risk of Coronary Artery Disease among Patients with Type 2 Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Morita K, Tanaka T, Oniki K, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: グランフロント大阪，大阪市，大阪府
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Age-related Association of a Glutathione S-transferase K1 Polymorphism (rs1917760) with Visceral Obesity and Non-alcoholic Fatty Liver Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Morita K, Tanaka T, Kajiwara A, Arima Y, Hokimoto S, Ogawa H, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: グランフロント大阪，大阪市，大阪府
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26