性別と遺伝情報に基づいた副作用回避と個別化医療実現への取り組み

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26360049
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中川 和子 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 客員教授 (20284747)
• 研究分担者: 猿渡 淳二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (30543409) ; 鬼木 健太郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (00613407)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬物有害反応 / 性差医療 / 個別化医療 / 生活習慣病 / 心血管疾患 / 糖尿病 / 臨床薬理遺伝学

研究実績の概要

１．熊本県薬剤師会との共同研究による副作用発現の性差に関する検討
熊大薬学部育薬フロンティアセンターと県下の保険薬局の情報ネットワークを活用して、日本薬剤師会Drug Event Monitoring事業（医薬品安全対策と薬局薬剤師の職能向上を目的として、毎年特定の対象医薬品を処方された全患者の副作用症状に関して薬剤師が直接聞き取りをするエビデンスの高い副作用実態調査）の結果を、性差を軸に再解析した。H28年度には、長短時間型睡眠導入剤の副作用発現には性差を認めないこと、高齢者ではトリアゾラムの自己調節（過量服用）リスクが高いことを論文発表した。
２．生活習慣病の発症進展に関わる遺伝的・非遺伝的要因の性差、並びにその病態解析に関する検討
人間ドック受診者、糖尿病患者、心カテーテル実施者を対象として、軽症から末期までの生活習慣病患者を比較検討した。本研究では、チトクロームP450 2C19（CYP2C19）の遺伝的欠損（PM）が、女性でのみ細小血管障害（冠動脈微小血管障害：CMVDや糖尿病性網膜症）の危険因子となることを初めて報告したが、H28年には、その病態がエポキシエイコサトリエン酸（EET：アラキドン酸からCYP2C19によって生成され、細小血管において抗炎症作用を発揮する）の生成に起因するという我々の仮説を、CMVD患者と健常対象者のCYP2C19PM頻度とEET代謝物濃度比較により証明した。
他に性差を認めない遺伝的要因として、アルデヒド脱水素酵素 2欠損アレル（ALDH2*2）が、冠攣縮性狭心症とST上昇型急性心筋梗塞の危険因子となること、またALDH2*2はγグルタミルトランスフェラーゼ高値群で非アルコール性脂肪性肝炎の危険因子にもなること、肝細胞核因子1αの遺伝多型が、非肥満者の血糖コントロール不良や糖尿病性網膜症の発症に関係すること等を論文発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Common variants of HNF1A gene are associated with diabetic retinopathy and poor glycemic control in normal-weight Japanese subjects with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Saruwatari J, Tanaka T, Oniki K, Kajiwara A, Miyazaki H, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: J Diabetes Complications. 巻: 31 ページ: 483-488
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2016.06.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sex- and age-dependent gene expression in human liver: An implication for drug-metabolizing enzymes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uno Y, Takata R, Kito G, Yamazaki H, Nakagawa K, Nakamura Y, Kamataki T, Katagiri T.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 32 ページ: 100-107
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.10.409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety analysis of zolpidem in elderly subjects 80 years of age or older: Adverse event monitoring in Japanese subjects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Morita K, Oniki K, Saruwatari J & Nakagawa K.
  • 雑誌名: Aging Ment Health. 巻: 20 ページ: 611-615
  • DOI: 10.1080/13607863.2015.1031640.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of platelet-derived thrombogenicity with the total thrombus-formation analysis system in coronary artery disease patients receiving antiplatelet therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Kaikita K, Ishii M, Ito M, Sueta D, Oimatsu Y, Sakamoto K, Tsujita K, Kojima S, Nakagawa K, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 14 ページ: 850-859
  • DOI: 10.1111/jth.13256
  • 査読あり
• [雑誌論文] The longitudinal effect of the aldehyde dehydrogenase 2*2 allele on the risk for nonalcoholic fatty liver disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Morita K, Watanabe T, Kajiwara A, Otake K, Nakagawa K, Sasaki Y, Ogata Y, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Nutr Diabetes. 巻: 6 ページ: e210
  • DOI: 10.1038/nutd.2016.17.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variant Aldehyde Dehydrogenase 2 (ALDH2*2) Is a Risk Factor for Coronary Spasm and ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Hokimoto S, Harada E, Kinoshita K, Nakagawa K, Yoshimura M, Ogawa H, Yasue H.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex differences in the impact of CYP2C19 polymorphisms and low-grade inflammation on coronary microvascular disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Hokimoto S, Sueta D, Tabata N, Sakamoto K, Yamamoto E, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Kajiwara A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogata Y, Ogawa H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 310 ページ: H1494-H1500
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex Differences in the Renal Function Decline of Patients with Type 2 Diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Miyazaki H, Kawata Y, Morita K, Oniki K, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: J Diabetes Res. 巻: - ページ: 4626382
  • DOI: 10.1155/2016/4626382.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Effect of Yokukansan, a Traditional Herbal Preparation Used for the Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, on the Drug-Metabolizing Enzyme Activities in Healthy Male Volunteers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Soraoka H, Oniki K, Matsuda K, Ono T, Taharazako K, Uchiyashiki Y, Kamihashi R, Kita A, Takashima A, Nakagawa K, Yasui-Furukori N, Kadowaki D, Miyata K, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 39 ページ: 1468-1474
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00248.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori Seropositivity in Patients with Interleukin-1 Polymorphisms Is Significantly Associated with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Sueta D, Akasaka T, Arima Y, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Hokimoto S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0166240
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166240.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of CYP2C19 variants and epoxyeicosatrienoic acids on patients with microvascular angina. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Tabata N, Takashio S, Izumiya Y, Yamamoto E, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Kajiwara A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogata Y, Matsui K, Hokimoto S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 311 ページ: H1409-H1415
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00473.2016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prescription of triazolam for the elderly in Japan: A sub-analysis of the drug event monitoring project by the Japan Pharmaceutical Association. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Ishizuka T, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clin Neuropsychopharmacol Ther. 巻: 7 ページ: 48-53
  • 査読あり / 謝辞記載あり