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細胞内の核酸は二本鎖や一本鎖だけでなく、グアニン豊富な配列はグアニン四重鎖を形成することが知られている。しかし、それらの役割についてはほとんどわかっていない。そこで、本研究ではグアニン四重鎖の機構を解明するために、これらの構造に結合するタンパク質を見出し、その核酸結合性と機能を解析した。その結果、ガン原遺伝子であるTLS/FUSが染色体末端構造であるテロメアのグアニン四重鎖に結合して、この領域をヘテロクロマチン化していることがわかった。さらにこのタンパク質の核酸結合性を詳細に解析したところ、C末端にあるアルギニンーグリシンーグリシンの繰り返しからなる領域が関与していることがわかった。さらに、この繰り返し配列中のチロシンがグアニン四重鎖RNAとの結合性に、フェニルアラニンがグアニン四重鎖DNAとの結合性に重要であることがわかった。
これらの知見を利用して、グアニン四重鎖RNAとDNAのそれぞれに特異的に結合する新規人工タンパク質を開発した。すなわち、約100アミノ酸からなるC末端のアルギニンーグリシンーグリシン繰り返し領域のうち、フェニルアラニンを含む領域を除いたチロシンを含む領域からなるポリペプチドと、逆にチロシンを含む領域を除いたフェニルアラニンを含む領域からなるポリペプチドはそれぞれグアニン四重鎖RNAとDNAに特異的に結合した。さらに、これらの人工ポリペプチドを利用して、テロメアのヘテロクロマチン化におけるグアニン四重鎖DNAとRNAのそれぞれの役割の調べた。その結果、グアニン四重鎖RNAはヒストンH3のK9のメチル化に、グアニン四重鎖DNAはヒストンH4のK20のメチル化とヒストンH3のK9のメチル化の両方に関わっていることがわかった。これらの結果から、グアニン四重鎖はエピジェネティクスを制御することがわかり、薬剤の標的として有用であることを示している。
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