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2015 年度 実施状況報告書

マルチレイヤー型in situ架橋ハイドロゲルによる腹腔疾患治療法の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 26420792
研究機関東京大学

研究代表者

伊藤 大知  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447421)

研究分担者 太田 誠一  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40723284)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード医用化学工学 / バイオマテリアル / ハイドロゲル / 止血材 / 癒着防止材 / 腹膜 / 腹腔疾患 / コンジュゲイト
研究実績の概要

腹腔鏡下手術の際に、腹腔内で注入と同時に迅速架橋するin situ架橋ハイドロゲルが、術後腹膜癒着防止材として期待されている。しかし腹膜側は組織接着性や止血性を、腹腔側は組織接着阻止性と、材料の裏表でトレードオフとなる機能を要求され、単一素材の開発と適用では性能向上の限界に達している。本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
本年度は異なったゲルのスプレー散布によるマルチレイヤー化の検討を行った。デバイスとして、フィブリン糊の散布に用いられるスプレーデバイス(アトマイザー)を用い、ハイドロゲルにA液としてアルギン酸、B液として塩化カルシウム水溶液を含むカルボキシメチルセルロース(CMC)をモデル物質として用い、A液とB液をアトマイザーから噴霧し作製される液滴やハイドロゲルの評価を行った。窒素気流速度を3,5,7L/minで変化させ、スプレー距離を5,10,15cmで変化させて、操作条件を変えた時の、液滴径や2液の混合度を評価した。最大気流速度で、液滴径は10μm程度まで微粒化しており、膜厚が200μm程度までのゲル薄膜を積層することが可能であることが示唆された。さらに第1層には、A液にアルギン酸にB液にゼラチンを用いたダブル架橋混合ゲルを用い、第2層にはA液にアルギン酸にB液にCMCを用いたゲルを積層することに成功した。第1層と第2層のハイドロゲルは両方ともカルシウムイオンで架橋することでシームレスに接合し、両者を蛍光色素や食用色素で可視化することで、2層構造となっていることを示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

3年間の研究期間の間で、止血能を持つハイドロゲルの開発(1年目)、止血能と癒着防止能を持った2つのハイドロゲルのマルチレイヤー化技術の開発(2年目)、腹膜癒着形成モデルを用いた動物実験による検証(3年目)と、3段階で研究を進めることを目標としている。初年度は止血効果を持つハイドロゲルの開発に取り組み、良好な成果を得た。2年目の今年度は、マルチレイヤー型ハイドロゲルの作製法として、本研究ではスプレー式投与を用いて2種類のゲルを逐次形成させて積層し、2つのハイドロゲルに同様の架橋反応を用いることで、2層がシームレスに連結したゲルをin situで形成できるプロセスの開発を検討した。高分子合成に時間がかからず、安価なモデル物質として、アルギン酸を用いることで、研究を加速し、二層構造が得られることを実証した。液滴径の制御や噴霧膜厚の制御を行わなければ、連続操作で2層構造は得ることが難しい。2層化するためスプレー噴霧プロセスにて2層構造のハイドロゲルを構築した例は、研究者らが知る限り、存在しない。

今後の研究の推進方策

研究者らは、東京大学附属病院・肝胆膵外科と共同研究で、肝切除による重症度の高い動物癒着モデルを構築し、臨床で標準治療のシート材料(Seprafilm)やヒアルロン酸ハイドロゲルHAXを適用したが、いずれも十分な癒着阻止能を持たず次世代材料の開発が必須であることを示してきた。また、止血材であるフィブリン糊を肝切モデルに癒着防止材として投与した際に、癒着を増悪化させる場合と、癒着を阻止する場合があることを明らかにしてきた。
研究計画はほぼ順調に遂行しており、最終年度は、初年度に開発したHAX-PolyPやゼラチンを骨格として止血性を持ったシッフ塩基形成架橋ハイドロゲルと、HAXを、2年目に開発したマルチレイヤー化技術を用いて積層化し、ラット癒着モデルにて癒着防止効果の検証を行う。またin vitroにおいては中皮細胞のスクラッチアッセイを用いて、マルチレイヤーハイドロゲルの第1層と第2層において、中皮細胞層の回復速度が異なることを実証することを目標とする。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Production of cisplatin-incorporating hyaluronan nanogels via chelating ligand-metal coordination2016

    • 著者名/発表者名
      Seiichi Ohta, Syota Hiramoto, Yuki Amano, Mayu Sato, Yukimitsu Suzuki, Marie Shinohara, Shigenobu Emoto, Hironori Yamaguchi, Hironori Ishigami, Yasuyuki Sakai, Jyoji Kitayama, and Taichi Ito
    • 雑誌名

      Bioconjugate Chemistry

      巻: 27 ページ: 504-508

    • DOI

      DOI:10.1021/acs.bioconjchem.5b00674

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Size-dependent interaction of cells and hemoglobin-albumin based oxygen carriers prepared using the SPG membrane emulsification technique2015

    • 著者名/発表者名
      Yao-Tong Lai, Seiichi Ohta, Kazuki Akamatsu, Shin-ichi Nakao, Yasuyuki Sakai, Taichi Ito
    • 雑誌名

      Biotechnology Progress

      巻: 31 ページ: 1676-1684

    • DOI

      DOI: 10.1002/btpr.2170

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biocompatible Star Block Copolymer Hydrogel Cross-linked with Calcium Ions2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Nakagawa, Yuki Amano, Satoshi Nakasako, Seiichi Ohta, Taichi Ito
    • 雑誌名

      ACS Biomaterials Science and Engineering

      巻: 1 ページ: 914-918

    • DOI

      DOI: 10.1021/acsbiomaterials.5b00249

    • 査読あり
  • [学会発表] ゼラチン/ヒアルロン酸からなるハイドロゲルスキャフォールドの開発と分解速度の制御2015

    • 著者名/発表者名
      穂積卓朗・太田誠一・福田淳二・伊藤大知
    • 学会等名
      第53回日本人工臓器学会大会
    • 発表場所
      東京ドームホテル(東京都文京区)
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-21
  • [学会発表] イミノ二酢酸修飾ヒアルロン酸鉄イオン架橋ハイドロゲルによる腹膜癒着防止効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      戚 蟠・天野由貴・切田勝久・太田誠一・伊藤大知
    • 学会等名
      第53回日本人工臓器学会大会
    • 発表場所
      東京ドームホテル(東京都文京区)
    • 年月日
      2015-11-19 – 2015-11-21
  • [学会発表] 生体内直交反応を利用した再生医療用マイクロカプセルの創製2015

    • 著者名/発表者名
      切田勝久・太田誠一・伊藤大知
    • 学会等名
      第37回日本バイオマテリアル学会大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2015-11-09 – 2015-11-10
  • [学会発表] In situ架橋ゼラチン/ヒアルロン酸ハイドロゲルの架橋点構造制御2015

    • 著者名/発表者名
      穂積卓朗・太田誠一・福田淳二・伊藤大知
    • 学会等名
      第37回日本バイオマテリアル学会大会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2015-11-09 – 2015-11-10
  • [学会発表] Development of in situ crosslinkable hydrogels for anti-adhesion barriers, hemostat, and drug delivery2015

    • 著者名/発表者名
      Taichi Ito
    • 学会等名
      30th Anniversary of Fall Meeting and International Symposium of KSBB
    • 発表場所
      Sondo Convensia(Incheon,Korea)
    • 年月日
      2015-10-14
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 間葉系幹細胞封入ハイドロゲルを用いた腹膜癒着防止効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      西山徹・戚 蟠・太田誠一・清水篤志・稲垣冬樹・長谷川潔・國土典宏・伊藤大知
    • 学会等名
      化学工学会第47回秋季大会
    • 発表場所
      北海道大学札幌キャンパス(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-09-09 – 2015-09-11
  • [学会発表] 生体内in situ架橋ハイドロゲルの開発と疾患治療への応用2015

    • 著者名/発表者名
      伊藤 大知
    • 学会等名
      2015年度第1回CACフォーラムセミナー
    • 発表場所
      公益社団法人日本化学会化学会館(東京都千代田区)
    • 年月日
      2015-07-10
    • 招待講演
  • [学会発表] 止血効果を有するポリリン酸修飾ヒアルロン酸ゲルの開発2015

    • 著者名/発表者名
      迫田 龍・戚 蟠・金子 誠・太田誠一・矢冨 裕・伊藤大知
    • 学会等名
      第15回東京大学生命科学シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学本郷キャンパス(東京都文京区)
    • 年月日
      2015-06-27
  • [学会発表] Analysis of the gelation process of calcium alginate hydrogel using a kenics static mixer2015

    • 著者名/発表者名
      Takuro Hozumi, Seiichi Ohta, Taichi Ito
    • 学会等名
      Biomaterials International 2015
    • 発表場所
      Kenting, Taiwan
    • 年月日
      2015-06-01 – 2015-06-05
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of Hyaluronic Acid Grafted with Polyacrylic Acid and Formation of Its Biocompatible Calcium Salt2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyuki Nakagawa, Seiichi Ohta, Taichi Ito
    • 学会等名
      Biomaterials International 2015
    • 発表場所
      Kenting, Taiwan
    • 年月日
      2015-06-01 – 2015-06-05
    • 国際学会
  • [学会発表] 外科用局所止血材のためのポリリン酸修飾ヒアルロン酸ゲルの開発2015

    • 著者名/発表者名
      迫田 龍・穂積卓朗・金子 誠・太田誠一・市村重俊・矢冨 裕・伊藤大知
    • 学会等名
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • 発表場所
      甲府市総合市民会館(山梨県甲府市)
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [学会発表] ステロイド系抗炎症薬剤担持不織布の腹膜癒着防止効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      戚 蟠・西山徹・清水篤志・太田誠一・長谷川潔・國土典宏・伊藤大知
    • 学会等名
      日本膜学会第37年会
    • 発表場所
      早稲田大学 西早稲田キャンパス(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-15
  • [学会発表] マウス肝臓出血モデルを用いたポリリン酸修飾ヒアルロン酸ゲルの止血効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      迫田 龍・戚 蟠・金子 誠・太田誠一・市村重俊・矢冨 裕・伊藤大知
    • 学会等名
      日本膜学会第37年会
    • 発表場所
      早稲田大学 西早稲田キャンパス(東京都新宿区)
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-15
  • [図書] 再生医療用足場材料の開発と市場2016

    • 著者名/発表者名
      穂積卓朗、太田誠一、伊藤大知
    • 総ページ数
      267
    • 出版者
      シーエムー出版
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター 医療材料・機器工学部門 ホームページ

    • URL

      http://www.cdbim.m.u-tokyo.ac.jp/itolab/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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