分子発現パタンに注目した自閉症関連小脳神経回路の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430035
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 藤田 啓史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (60725901)
• 研究分担者: 杉原 泉 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60187656)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: マウス / 小脳 / 神経回路 / Pcdh10 / 自閉症スペクトラム障害 / 形成過程 / プルキンエ細胞

研究実績の概要

本研究は、自閉症スペクトラム障害（ASD)と関連の強い小脳の第VI-VII小葉、特にその半球部である第I脚（および第II脚）における神経回路の特異性を解析することを目的とした。
まず、哺乳類小脳の小葉の相同性を確認した。MRI画像（ヒト、マカク）と連続切片（マーモセット、ラット、マウス）から三次元形態解析を行い、軸索投射パタンや分子発現パタンも考慮した。霊長類小脳で特に発達しており非運動機能の局在が示唆される第I脚・第II脚は、両者を合わせてげっ歯類の第I脚と相同であると考えられた（論文受理; in press）。この結果から、げっ歯類を用いたASD関連小脳部位の解析が可能となった。
ASD関連遺伝子（にコードされる）プロトカドヘリン10 (Pcdh10) は、小脳第VI-VII小葉・第I脚を中心とする特異な縦縞区画のプルキンエ細胞に発現する。Pcdh10発現がレポーター発現で標識されたOL-KOマウスを用い、Pcdh10発現区画の構築とその発生過程、入出力軸索投射を解明することを本研究の中心とした。マウス成獣小脳皮質におけるPcdh10発現区画を、標準的マーカー分子Aldocの発現パタンと比較して同定し、さらに、小脳核と下オリーブ核においても、小脳皮質と部位対応的関係にあると思われる区画に特異的なPcdh10発現および神経回路が存在することを発見した（発表準備中）。さらに、大まかな小脳入出力回路が形成される胎生14.5日から17.5日の小脳Pcdh10発現区画の成長過程をOL-KOマウスにおいて三次元的に追跡した。その区画の中に、通常の縦方向への成長でなく、横方向への成長をする部分があり、それが第VI-VII小葉・第I脚へと成長することを見出した。この結果は、第VI-VII小葉・第I脚の入出力回路また機能の特異性を支持した（論文受理; in press）。

研究成果

• [国際共同研究] ジョンズ・ホプキンス大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ジョンズ・ホプキンス大学
• [雑誌論文] Lobular homology in cerebellum hemispheres of humans, non-human primates and rodents: a structural, axonal tracing and molecular expression analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Fujita H, Nedelescu H, Biswas MS, Sato C, Ying S, Takahashi M, Akita K, Higashi T, Aoki I, Sugihara I.
  • 雑誌名: Brain Structure and Function 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00429-017-1436-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spatial rearrangement of Purkinje cell subsets forms the transverse and longitudinal compartmentalization in the mouse embryonic cerebellum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Vibulyaseck S, Fujita H, Luo Y, Anh KT, Oh-Nishi A, Ono Y, Hirano S, Sugihara, I.
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: TBD
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Early development of the longitudinal striped compartments in the prenatal mouse cerebellum studied with three-dimensional mapping of Protocadherin 10 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Vibulyaseck S, Sarpong GA, Fujita H, Hirano S, Sugihara I.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] マカク、マーモセット、ラット、マウスにおける、ヒト小脳の第I/II脚と相同の小脳小葉の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Fujita H, Hermina N, Sato C, Ying S, Takahashi M, Biswas MS, Akita K, Aoki I, Sugihara I
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [図書] Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders. A Primer For Graduate Students. (2016)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Sugihara I
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 システム神経生理学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/med/phy1/phy1.html