| 研究課題/領域番号 |
26430049
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
森 文秋 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
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| 研究分担者 |
丹治 邦和 弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800)
若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / ストレス顆粒 / オートファジー |
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| 研究実績の概要 |
ストレス顆粒は、ストレス状況下で、RNAとRNA結合タンパク質によって細胞質に形成され、RNAからタンパク質への翻訳過程を制御することで、異常たんぱくの産生ならびにタンパク質の異常な凝集を防ぐとされる。本研究では、多系統萎縮症（MSA）におけるストレス顆粒の組織分布、細胞内局在、さらに酸化ストレスの負荷あるいは減弱時のストレス顆粒の動態を調べることにより、αシヌクレイン封入体の形成過程、神経細胞死との関連を明らかにし、予防的治療戦略へとつなげることを目的とした。
MSA患者脳のニューロンでは、ストレス顆粒関連タンパク質の発現が減弱しており、また、MSAに特異的なαシヌクレイン封入体にストレス顆粒関連タンパク質が共局在していた。ついで、タンパク質分解系オートファジ 一を調節している分子群を検討したところ、オートファゴソーム膜形成の調節分子群の中で、AMBRA1がMSA患者脳で有意に増加しており、MSAに特異的なαシヌクレイン封入体に共局在していた。AMBRA1は正常のαシヌクレインに比べリン酸化αシヌクレインにより強い親和性を有していた。さらにオートファジー可視化マウス由来の初代神経細胞を用いてAMBRA1をノックダウンするとαシヌクレインの異常凝集が認められた。以上の結果は、細胞内のタンパク質分解システム（オートファジー・リソソーム系、ユビキチン・プロテアソーム系）がMSAの病態と密接に関連しているを示唆している。
以上の結果から、ストレス顆粒関連タンパク質ならびにオートファジー関連蛋白質が、MSAの予防治療の標的であることをが明らかとなった。
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