ATF6ノックアウトマウスを用いたALSの病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430069
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 神経変性 / 小胞体ストレス

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態形成に細胞内小器官の一つ小胞体の障害、すなわち小胞体ストレスの関与が示唆されている。平成27年度までに我々は、①ALSモデルマウスであるG93A SOD Tgマウス（以下、ALSマウス）では、小胞体ストレス関連遺伝子であるGRP78の発現がALS発症に先んじて特に脊髄の運動神経で上昇することを認めた。更に、UPRの主幹転写因子であるATF6を欠損したマウス（ATF6 KOマウス）とALSマウスの交配を行い、得られたATF6 KO / ALSマウスの表現型を解析した結果、同マウスにおいては、②ALSマウスに比し早期からALSを発症すること、③SOD蛋白質の凝集を早期から運動神経軸索に認め、それに引き続いて、④ユビキチン(Ub)化蛋白質の集積、及び⑤オートファジーの亢進を認める結果を得た。一方、⑤ALS発症後の進行についてはALSマウスとATF6 KO / ALSマウスで有意な差を認めなかった。GRP78の発現はALS発症に先んじて運動神経で上昇し、その後、活性化したグリア細胞でも認められたことから、我々は、上記⑤の理由として、ALS病態の早期と後期でATF6が異なる役割を持ち、早期では神経保護作用、後期では脳内炎症促進作用を示すのではないかという考えに至った。これの仮説に基づき、我々は平成28年度に以下の実験を行った。まず、野生型及びATF6 KOマウス由来の培養グリアを用いてその活性化、炎症応答について検討した。その結果、いずれについてもATF6 KOマウス由来の細胞で減弱していることが明らかになった。次に、マウス運動神経障害モデルを用いて生体でのグリア細胞の活性化について比較した結果、やはり、同マウス由来のグリア細胞で低下していることが確認された。以上の事から、時期特異的なATF6の制御がALSの病態制御に重要である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CD38 positively regulates postnatal development of astrocytes cell-autonomously and oligodendrocytes non-cell-autonomously. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Kaji M, Ishii H, Jureepon R, Takarada-Iemata M, Minh Ta H, Manh Le T, Konno A, Hirai H, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Okamoto H, Yokoyama S, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: Glia. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/glia.23139.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A dibenzoylmethane derivative inhibits lipopolysaccharide-induced NO production in mouse microglial cell line BV-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano K, Ishida N, Kawabe K, Moriyama M, Hibino S, Choshi T, Hori O, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ta HM, Le TM, Ishii H, Takarada-Iemata M, Hattori T, Hashida K, Yamamoto Y, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 139(6) ページ: 1124-1137
  • DOI: 10.1111/jnc.13714.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclic ADP-ribose as an endogenous inhibitor of the mTOR pathway downstream of dopamine receptors in the mouse striatum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Kamimura SY, Inoue T, Hori O, Islam MS, Lopatina O, Tsuji C.
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna). 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00702-016-1666-7.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Deletion of Herp Enhances Heme Oxygenase-1 Expression in a Mouse Model of Parkinson’s Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Le Manh Thuong, Ta Minh Hieu, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] A role of CD38 in Cuprizone-induced Demyelination (2017)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] Protective roles of ATF6alpha in optic nerve crush injury, a model of neurodegeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Mika Takarada-Iemata, Yoshiki Koriyama, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会/第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [学会発表] Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ta Minh Hieu, Osamu Hori
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会/第38回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-10
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学 HP
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 大脳皮質の発達に重要な遺伝子を解明！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/44946