受容体間相互作用を介した血管平滑筋APJ受容体による血管狭窄メカニズムの解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26430086
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石田 純治 筑波大学, 生命環境系, 講師 (30323257)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 血管収縮 / APJ受容体 / アドレナリン受容体 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 分子間相互作用

研究実績の概要

申請者は、7回膜貫通型受容体・APJに関して、血圧調節に重要な血管の平滑筋細胞にてAPJを過剰発現するマウス・SMA-APJを作製し、APJがα1アドレナリン受容体（α1-AR）と機能的に相互作用することで血管の強縮や血圧上昇、さらに心臓冠動脈の狭窄を誘導する可能性を見出した（未発表）。本研究では、血管平滑筋上のAPJによるα1-ARと協調した血管異常収縮の分子メカニズムを明らかにし、受容体間相互作用の血圧恒常性や血管収縮制御、また、虚血性心疾患における役割の解明を目指す。
平成２７年度は、APJ受容体とα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJ活性化による心臓冠動脈収縮について、マイクロフィル法とα1-AR受容体の各サブタイプ（α1A-、α1B-、α1D-AR）に対する阻害剤を用いた薬理学的アプローチを組み合わせ、SMA-APJマウスの血管異常収縮においてα1サブタイプの中でα1A-ARが主にAPJとの協調的な血管収縮に重要であることを突き止めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウス大動脈標本を用いたex vivo血管収縮解析において、受容体の阻害剤を用いた薬理学的検討から、APJとの協調的な血管収縮にはα1-ARサブタイプの中でα1Aが重要であることを突き止め、両受容体による血管収縮メカニズムの解明へ向けた重要な情報を得た。

今後の研究の推進方策

昨年度の結果を受け、本年度は、APJ受容体とα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJとα1A-ARの活性化による細胞内の血管収縮シグナルについての検討を行う。また、先行解析にて同定したα1-ARのC末細胞内ドメインを欠くアイソフォームについて、CRISPR/Casシステムによるノックインマウスの解析を進め、両受容体による血管収縮、血圧制御における重要性について個体レベルでの検討を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Severe hypomyelination and developmental defects are caused in mice lacking protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) in the central nervous system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M., Murata, M., Ishida, J., Kanou, A., Kasuya, Y., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 2237-2245
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.684514.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of downregulation of the apelin-APJ system in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamada, J., Baasanjav, A., Ono, N., Murata, K., Kako, K., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: 308 ページ: H931-941
  • DOI: doi: 10.1152/ajpheart.00703.2013.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Erythropoiesis and blood pressure are regulated via AT1 receptor by distinctive pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Ishida, J., Matsusaka, T., Ishimaru, T., Tanimoto, K., Sugiyama, F., Yagami, K., Nangaku, M., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0129484
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129484.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II accelerates mammary gland development independently of high blood pressure in pregnancy-associated hypertensive mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata, K., Baasanjav, A., Kwon, C., Hashimoto, M., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Physiol. Rep. 巻: 3 ページ: e12542
  • DOI: 10.14814/phy2.12542.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of ethanolamine altering in fetuses of pregnancy-associated hypertensive mice treated with vasodepressors by using UPLC and MALDI-TOF/MS (2015)
  • 著者名/発表者名: Kako, K., Nakamura, A., Nagashima, Y., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: J. Chromatogr. B 巻: 1006 ページ: 93-98
  • DOI: 10.1016/j.jchromb.2015.10.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRMT8 as a phospholipase regulates Purkinje cell dendritic arborization and motor coordination (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim, JD., Park, KE., Ishida, J., Kako, K., Hamada, J., Kani, S., Takeuchi, M., Namiki, K., Fukui, H., Fukuhara, S., Hibi, M., Kobayashi, M., Kanaho, Y., Kasuya, Y., Mochizuki, N., and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Science Adv. 巻: 1 ページ: e1500615
  • DOI: 10.1126/sciadv.1500615
  • 査読あり
• [学会発表] ホスホリパーゼ活性を持つアルギニンメチル化酵素の小脳機能に対する役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金 俊達、石田純治、加香孝一郎、濱田樹理、深水昭吉
  • 学会等名: 第10回 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学山上会館（東京都 文京区）
  • 年月日: 2016-02-13 – 2016-02-13
• [学会発表] ヒスタミンのH3受容体を介した心腎病態に対する作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野口 和之，石田 純治，石丸 友博，川崎 祥平，金 俊達，権 哲源，加香 孝一郎，山縣 邦弘，深水 昭吉
  • 学会等名: Advans研究会 2015
  • 発表場所: ホテルグランドパレス九段下（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-15
• [学会発表] Protective effect of histamine on the pathology in a mouse model of cardio-renal association (2015)
  • 著者名/発表者名: Junji Ishida, Kazuyuki Noguchi, Tomohiro Ishimaru, Shohei Kawasaki, Chulwon Kwon, Jun-Dal Kim, Kunihiro Yamagata, Akiyoshi Fukamizu
  • 学会等名: International Society for Heart Research 2015
  • 発表場所: Kobe Convention Center (Hyogo, Kobe)
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] アルギニンメチル基転移酵素 PRMT1 による心機能制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田 知弥、陸 偉哲、橋本 美涼、石田 純治、深水 昭吉
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [学会発表] 降圧剤によるモノアミンオキシダーゼの阻害作用に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川崎 祥平、加香 孝一郎、永島 裕介、石田 純治、深水 昭吉
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [学会発表] 血管内皮タンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石丸 友博、石田 純治、金 俊達、仲島 由佳、橋本 美涼、水上 早瀬、杉山 文博、八神 健一、深水 昭吉
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [学会発表] Maintenance of phosphatidylcholine metabolism in Purkinje cell dendritic arbors and motor coordination requires PRMT8 as a phospholipase (2015)
  • 著者名/発表者名: un-Dal Kim, Junji Ishida, Koichiro Kako, Juri Hamada, Akiyoshi Fukamizu
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [学会発表] 妊娠高血圧モデルマウスを用いた研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田純治
  • 学会等名: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • 年月日: 2015-10-31 – 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮におけるタンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石丸友博、石田純治、金 俊達、仲島由佳、橋本美涼、水上早瀬、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • 学会等名: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • 年月日: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [学会発表] 妊娠高血圧マウスに対する複数の降圧剤投与による病態の改善効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 権 哲源、石田純治、石丸友博、Haojun Xu、Baasanjav Altansarnai、水上早瀬、原加奈子、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • 学会等名: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • 年月日: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [学会発表] 妊娠高血圧マウスへのL型カルシウムチャネルブロッカー投与による病態変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田純治、Haojun Xu、石丸友博、権哲源、深水昭吉
  • 学会等名: 第36回 日本妊娠高血圧学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [学会発表] 妊娠高血圧マウス胎仔において降圧剤応答性を示すエタノールアミンの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加香孝一郎、中村あゆみ、永島裕介、石田純治、深水昭吉
  • 学会等名: 第36回 日本妊娠高血圧学会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道、札幌市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [学会発表] ヒスタミンはヒスタミンH3受容体を介して心腎連関の病態に保護的に作用する (2015)
  • 著者名/発表者名: 野口 和之，石田 純治，石丸 友博，川崎 祥平，権 哲源，加香 孝一郎，山縣 邦弘，深水 昭吉
  • 学会等名: 第6回 分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: グランフロント大阪（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-05
• [学会発表] 心筋特異的Protein Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) 欠損マウスは心不全を呈する (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田 知弥、陸 偉哲、石田 純治、深水 昭吉
  • 学会等名: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2015-09-04 – 2015-09-04
• [学会発表] 血管内皮タンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石丸友博、石田純治、金俊達、橋本美涼、水上早瀬、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • 学会等名: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2015-09-04 – 2015-09-04
• [学会発表] レニン・アンジオテンシン系阻害による赤血球と血圧の異なる負の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 秀樹、石田 純治、松阪 泰二、深水 昭吉、南学 正臣
  • 学会等名: 第58回 日本腎臓学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [学会発表] Interfnce of Epigenome and Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Junji Ishida
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • 招待講演
• [備考] 中枢神経系の発生や機能維持に重要な仕組みの一端を解明
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p201602041400.html