| 研究課題/領域番号 |
26430094
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
中山 ゆかり (六車ゆかり) 東海大学, 医学部, 助教 (80398750)
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| 研究分担者 |
八幡 崇 東海大学, 医学部, 准教授 (10398753)
安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | Notch / Jagged1 / Delta-like1 / リモデリング / リガンド特異性 |
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| 研究実績の概要 |
Delta-like1を過剰に発現するマウス（DLL1マウス）では、骨量が著名に増加するのに対し、Jagged1過剰発現マウスではほとんど骨量の変化が見られず、DLL1が骨量維持に重要な役割を果たしていることが示された。また、DLL1マウスの骨量増加は骨芽細胞と破骨細胞の両者の機能が低下するという低回転型の骨量増加であることが分かった。次に組織標本でDLL1マウスの骨形態を詳細に解析すると、出生前後から骨髄内でNotchシグナルが活性化した幼弱な骨芽細胞が異常に増殖し、その一方で成熟骨芽細胞が顕著に低下していた。このことから、DLL1を介したNotchシグナルの骨芽細胞における活性化は、osterix陽性の未熟な骨芽細胞の増殖を促進して骨形成細胞プールを拡大させるが、成熟に関しては抑制的に作用していることが明らかになった。さらに、出生前後における破骨細胞の分化を解析すると、出生直後、つまり、骨形成優位からリモデリング優位へと移行する時期において、骨吸収窩を形成する破骨細胞が明らかに減少していた。サイトカイン添加培養では造血幹細胞から破骨細胞への分化は正常に行われ、骨芽細胞との共培養で破骨細胞分化が低下することから、リモデリングに重要な骨芽細胞と破骨細胞の相互作用に異常があるといえる。そしてその原因が、骨のマトリックス中に存在する骨芽細胞によるRANKL産生の減少であることが明らかとなり、同時にSemaphorin3Bの顕著な発現減少も示された。つまり、DLL1を介して骨芽細胞でNotchが継続的に活性化することが、Semaphorin3Bの発現とRANKL産生を抑制していると考えられる。
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