| 研究実績の概要 |
大腸がんの主な死亡要因は転移と再発であるが、悪性化（転移・再発）に至るメカニズムは未だ不十分である。本研究はヒト大腸がん遺伝子異常を反映する大腸がん悪性化進展モデルマウスを作製し、その悪性化進展過程におけるがん細胞の形質変化とがん微小環境特性とそれを介した転移性獲得を明らかにするものである。この研究によって得られた結果を以下に示す。
１、ヒト大腸がんで最も変異が見られる遺伝子としてApcとTP53が挙げられる。この遺伝子変異をもつマウスの腸管腫瘍の表現型解析やオルガノイドを用いた解析からTrp53変異によって約350遺伝子が発現上昇すること、これらの遺伝子群のうち自然免疫や炎症に関するシグナルの活性化は数多くのサイトカイン分泌を促進しがん微小環境形成へ寄与していること、NFkBとWntシグナル亢進によって未分化性を獲得しがん細胞の不整腺管形成を促進すること、またこのような腺管は浸潤能があることがわかった。（論文投稿中、in Revision）
２、ヒト大腸がんドライバー遺伝子（Apc, Kras, Tgfbr2, Trp53）変異をすべてもった大腸がん悪性化マウスの腸管腫瘍は浸潤がんを発症するまでに悪性化した。またこの腫瘍からオルガノイドを作製しマウスの脾臓へ移植すると肝転移がみられた。同じく静脈注射すると肺転移がみられるなど高頻度で転移する能力があることがわかった。さらにドライバー遺伝子の組み合わせによってがん特性に違いがあることがわかってきた（論文準備中）。
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