研究課題
ヒト癌で新たに見い出された低分子量Gタンパク質Rac1のN92I活性型変異は試験管内において細胞癌化を引き起こすが、その詳細なメカニズムは未だ明らかではなかった。初年度は、変異型Rac1を導入したMEF、およびRac1のシグナル経路が亢進している各種癌細胞株を用いて、それぞれに発現しているDOCK1をノックアウトまたはノックダウンして、細胞生物学的な解析を行った。その結果、DOCK1が活性型Rac1の細胞内局在の制御を介してinvadopodiaの形成を制御すること、およびマクロピノサイトーシスの制御を介して細胞外からの栄養素の取り込みを促進していることを見い出した。さらに、これらのDOCK1機能を、独自に開発したDOCK1選択的阻害剤によってブロックできることを実証した。以上より、DOCK1はinvadopodia形成による細胞浸潤の亢進と、マクロピノサイトーシスによる低栄養条件下での生存性の亢進の二つのメカニズムを介して、活性型変異Rac1による細胞癌化に寄与していることが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
初年度に計画していた、MEFや培養癌細胞株のDOCK1ノックアウト・ノックダウン細胞、およびDOCK1選択的阻害剤を用いた細胞生物学的機能解析は順調に進行しており、予定通りである。次年度は、個体レベルでの解析をおこなうために、各種癌細胞株の野生型とDOCK1ノックアウト・ノックダウン株の移植実験をおこない、発がん率や浸潤、転移能を評価する。また、vivoにおけるDOCK1阻害剤の制がん効果の検討を進める。
研究は順調に進行しており、多くの成果が得られている。次年度は、これらの成果をさらに発展させ、DOCK1の発がんにおける役割を明らかにするとともに、DOCK1が抗がん剤の新たな分子標的となることを示したい。
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