ヒト変異型Racによる細胞癌化におけるDOCKファミリー分子の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430115
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 浸潤転移 / 阻害剤 / DOCK1 / マクロピノサイトーシス / Ras

研究実績の概要

がん遺伝子Rasは、癌の発生において重要な役割を果たすのみならず、栄養源となる細胞外タンパク質の取り込みを促進し、細胞外基質への浸潤応答を誘導することで、がんの悪性形質転換に関わっている。これらの細胞応答はいずれもRacを介したアクチン細胞骨格の再構成が必要である。

本研究において、変異Rasによって形質転換した細胞において、Rac特異的グアニン・ヌクレオチド交換因子であるDOCK1を遺伝的に欠損させると、マクロピノサイトーシスに依存した栄養源の取り込みや浸潤応答が、抑制されることを見いだした。そこで、20万を超える化合物ライブラリーをスクリーニングし、構造最適化を行うことで、1-(2-(3 '-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-オキソエチル)-5-ピロリジニルスルホニル-2(1H)-ピリドン（TBOPP）というDOCK1選択的阻害剤を開発した。TBOPPは、DOCK1と構造的に類似したDOCK2およびDOCK5タンパク質の機能を損なうことなく、DOCK1を介したがん細胞の浸潤応答やマクロピノサイトーシス、グルタミン欠乏条件下での生存を抑制した。さらに、TBOPPを投与することで、マウス個体における癌の生着や転移が顕著に抑制された。以上の結果は、DOCK1選択的阻害剤が、癌の生存や浸潤を標的とした新たな治療薬になりうることを実証するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting Ras-driven cancer cell survival and invasion through selective inhibition of DOCK1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajiri H, Uruno T, Shirai T, Takaya D, Matsunaga S, Setoyama D, Watanabe M, Kukimoto-Niino M, Oisaki K, Ushijima M, Sanematsu F, Honma T, Terada T, Oki E, Shirasawa S, Maehara Y, Kang D, Cote J-F, Yokoyama S, Kanai M, Fukui Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 19 ページ: 969-980
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.016.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 13946
  • DOI: 10.1038/ncomms13946.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK8 Protein Regulates Macrophage Migration through Cdc42 Protein Activation and LRAP35a Protein Interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi A, Uruno T, Sanematsu F, Ushijima M, Sakata D, Hara T, Fukui Y
  • 雑誌名: Jornal of Bilogical Chemistry 巻: 292 ページ: 2191-2202
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.736306.
  • 査読あり / 国際共著