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2014 年度 実施状況報告書

がん糖鎖によるがん微小環境への適応応答の分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 26430118
研究機関熊本大学

研究代表者

大坪 和明  熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (30525457)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードがん微小環境 / がん糖鎖 / 糖転移酵素 / 抗アポトーシス
研究実績の概要

これまで申請者らは腫瘍内部の低酸素環境が、糖転移酵素ST6GalNAc-Iの発現を誘導し、がん関連糖鎖であるシアリルTn (sTn)抗原の発現を上昇させることを発見した。さらにsTn抗原が、がん細胞の接着浸潤亢進により転移を促進させる機能分子であることを明らかにしてきた。本提案研究課題では、sTn抗原を介した細胞増殖抑制、酸化ストレス耐性、アポトーシス回避に着目し、sTn抗原によるがん微小環境への適応によるがん転移促進の分子機構の解明を目的とする。
申請者らは、ST6GalNAc-I導入細胞が、コントロール細胞に対して高度に酸化ストレスへの耐性を示し、アポトーシスを抑制することを見出した。それと符合するように抗酸化酵素であるHemeoxygenase (HO-1)が上昇していることを発見した。HO-1の阻害により細胞内の活性酸素量の増加とアポトーシス細胞の増加が観察されたことから、sTn抗原発現による細胞でのHO-1発現誘導が抗酸化ストレス、抗アポトーシスの原因と同定された。
一方、sTn抗原発現細胞における抗体アレイ解析の結果、特定のチロシンキナーゼとその下流シグナルの活性化が検出され、HO-1発現誘導の上流制御機構の可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

初年度の研究より、抗酸化ストレス、抗アポトーシスの原因因子がHO-1であると同定され、現在、sTn抗原発現により活性化される、上流制御メカニズムの同定行程に研究の焦点が移っており、当初の計画以上に進展している。また、sTn抗原発現細胞における細胞増殖抑制が細胞周期の遅延に起因することを示唆するデータを得ており、現在、併せて究明して行く過程にある。

今後の研究の推進方策

まず、抗酸化ストレス、抗アポトーシスの原因因子であるHO-1の発現誘導メカニズムを同定するため、転写制御に関わる核内のNrf2量を測定するとともに、Chromatin immunoprecipitation assay, reporter gene assayを行うことで、HO-1遺伝子の転写制御を明らかにする。またsTn抗原発現により、活性か変化する細胞膜の受容体型チロシンキナーゼである、AxlおよびROR2の機能制御とその下流シグナルとの相関関係を解析する。これにより、sTn抗原発現による、酸化ストレス、抗アポトーシスおよび、細胞増殖抑制の分子メカニズムを明らかにして行く。

次年度使用額が生じた理由

遺伝子組換え用に購入予定であった制限酵素の発注分が、back orderとなり、今年度に使用できなかったから。

次年度使用額の使用計画

次年度予算に前年度残額分を加算し、購入できなかった制限酵素を購入するとともに、当初の使用計画に基づいて、予算を使用していく。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2015 2014

すべて 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [学会発表] Sialyl-Tn antigen is a potential target for the development of metastasis specific anti-tumor drugs2014

    • 著者名/発表者名
      Shusaku Fujii, Rina Takamiya, Shinji Takamatsu, Hiroaki Korekane, Naoyuki Taniguchi, Kazuaki Ohtsubo
    • 学会等名
      2014 Society for Glycobiology & JSCR JOINT MEETING
    • 発表場所
      Honolulu, Hawaii
    • 年月日
      2014-11-16 – 2014-11-22
  • [図書] Sugar Chains2015

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Suzuki, Kazuaki Ohtsubo, Naoyuki Taniguchi
    • 総ページ数
      288
    • 出版者
      Springer

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公開日: 2016-05-27  

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