がん糖鎖によるがん微小環境への適応応答の分子メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430118
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大坪 和明 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (30525457)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 糖鎖 / sTn抗原 / がん転移

研究実績の概要

これまで、申請者らは腫瘍内低酸素環境が、糖転移酵素ST6GalNAc-Iの発現を誘導し、がん関連糖鎖であるシアリルTn (sTn)抗原の発現を上昇させる事を発見した。さらにsTn抗原ががん細胞の接着・浸潤を亢進させる事により、転移を促進する機能分子である事を明らかにしてきた。さらに、ST6GalNAc-Iの導入によりsTn抗原を発現する細胞では、インテグリンシグナルを介してAktの活性化、Nrf2の核内移行、抗酸化酵素Hemeoxygenase (HO-1)遺伝子プロモーターの活性化、HO-1タンパク質の発現誘導することを発見した。加えて、スーパーオキサイドの消去酵素であるSuperoxide dismutase 2 (SOD2)の発現も誘導され、これら抗酸化酵素が細胞内の活性酸素除去によりsTn抗原発現細胞が酸化ストレス耐性を獲得する事を発見した。一方、sTn抗原発現細胞では 液性分子の分泌が亢進し、周辺がん細胞の増殖速度の低下や浸潤能の低下を誘導することを示唆する結果を得た。これらは低酸素曝露に応じてがん細胞が周辺細胞の環境調節を行っている事を示唆するものである。これらインテグリンシグナルの活性化を契機とする細胞機能メカニズムでは、sTn抗原によるコラーゲン分子との相互作用の増強がインテグリン分子の安定化及び、発現量の増加を引き起こし、シグナルが増強されることが重要であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of SIGLEC9 polymorphisms on COPD phenotypes including exacerbation frequency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Angata T, Wan ES, Cho MH, Motegi T, Gao C, Ohtsubo K, Kitazume S, Gemma A, Pare PD, Lomas DA, Silverman EK, Taniguchi N, Kida K
  • 雑誌名: Respirology 巻: 22 ページ: 684-690
  • DOI: doi: 10.1111/resp.12952
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A keratan sulfate disaccharide prevents inflammation and the progression of emphysema in murine models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gao C, Fujinawa R, Yoshida T, Ueno M, Ota F, Kizuka Y, Hirayama T, Korekane H, Kitazume S, Maeno T, Ohtsubo K, Yoshida K, Yamaguchi Y, Lepenies B, Aretz J, Rademacher C, Kabata H, Hegab AE, Seeberger PH, Betsuyaku T, Kida K, Taniguchi N
  • 雑誌名: American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology 巻: 312 ページ: L268-276
  • DOI: doi:10.1152/ajplung.00151.2016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Disease-associated glycans on cell surface proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kizuka Y, Ohtsubo K, Gu J, Taniguchi N
  • 雑誌名: Molecular aspects of medicine 巻: 51 ページ: 56-70
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2016.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glyco-redox, a link between oxidative stress and changes of glycans: Lessons from research on glutathione, reactive oxygen and nitrogen species to glycobiology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Kizuka Y, Takamatsu S, Miyoshi E, Gao C, Suzuki K, Kitazume S, Ohtsubo K
  • 雑誌名: Archives of biochemistry and biophysics 巻: 595 ページ: 72-80
  • DOI: http://doi.org/10.1016/j.abb.2015.11.024
  • 査読あり
• [学会発表] Sialyl-Tn抗原発現による酸化ストレス耐性獲得メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 田嶋彩香, 高宮里奈, 前田賢人, 藤井柊作, 大坪和明
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
• [学会発表] 膵臓β細胞膜におけるN型糖鎖を介した栄養センサー分子の局在制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田賢人, 田崎雅義, 安東由喜雄, 大坪和明
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25
• [学会発表] 糖鎖を介した低酸素環境におけるがん細胞の生存・転移戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井柊作, 高宮里奈, 高松真二, 是金宏昭, 前田賢人, 田嶋彩香, 谷口直之, 大坪和明
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25