| 研究課題/領域番号 |
26430120
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
江島 耕二 北里大学, 医学部, 准教授 (30327324)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 骨髄由来抑制性細胞 / 免疫抑制 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では，がん患者や腫瘍を移植したマウスで発生することが知られる骨髄由来抑制性細胞（MDSC; Myeloid-derived suppressor cell）とよばれる細胞の発生機序について知見を得ることを目的としている。MDSCはリンパ球の機能を抑制するため，抗腫瘍免疫療法のターゲットとして注目されているものの，その発生機構については不明な点が多い。我々は以前NF-κB活性化代替経路に重要な役割を果たすNIK（NF-κB-inducing kinase）の遺伝子に変異をもつマウスalymphoplasiaマウスで，MDSC様の表現型をもつ（CD11b+/Gr-1+）細胞が自然蓄積することを観察した。これに関して，今年度は当初計画していた通り，主にこの細胞のcharacterizationを行った。担癌個体内で見られるMDSCはLy-6C陽性の単球系の細胞とLy-6G陽性の顆粒球系の細胞の２つのサブセットが知られているが，alyマウスにおいてはどちらのタイプの細胞の割合も増加していた。（特にLy-6C陽性のサブセットの増加の方が顕著であった。）抑制性T細胞の分化を誘導することが報告されているCD115（M-CSF Receptor）については陰性，もしくは低陽性であった。免疫抑制の機能分子に関して，アルギナーゼの発現を検討したところ，無処置の正常マウスのCD11b+/Gr-1+細胞に比べて2倍程度の発現の増加が見られた。また一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現は，IFN-γ の刺激により顕著な誘導が見られ，一部の腫瘍誘導のMDSCと同様の機能分子を利用することが示唆された。さらに，alyマウスは自己免疫疾患を自然発症するが，疾患発症以前（6週齢）のマウスでもMDSC様細胞の割合の増加が観察され，この細胞の発生が疾患発症のタイミングとは相関していないことが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究で，今年度計画していたことは，alyマウス中のMDSC様細胞のcharacterizationというもので，我々が日常的に行っている解析の範囲の，特殊な技術も必要としないものであったため，大きなトラブルもなくおおかた計画通りに進んだ。マウスの継代が唯一の不確定要素であったが，幸いマウスの交配も順調であったため，マウスの供給にも特に問題はなくalyマウスの細胞を得ることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
alyマウスにおけるMDSC様細胞の蓄積に関して，大きな特徴の一つにRAG-2遺伝子欠損下でリンパ球が存在しない場合にはこの細胞の増加が見られないということがある。それに関与するのがT細胞であるのかB細胞であるのか現在のところ不明であるが，これまで，MDSC細胞の解析を行うのと並行して，CD8陽性細胞の成熟が顕著に抑制されるbeta-2M遺伝子欠損マウスとalyマウスを交配してきた。beta-2M遺伝子欠損alyマウスが得られ次第，MDSC様細胞蓄積の有無を解析し，CD8陽性細胞の寄与について検討する予定である。現在，RAG-2欠損alyマウスも作成中であるが，このマウスにalyマウスの脾臓を移入することでMDSC様細胞の蓄積が見られるようになるか否かも検討したい。この系でMDSC様細胞の蓄積が見られた場合には，移入する細胞から特定の細胞を除くことにより関与する細胞の特定が可能となることが期待される。さらに，MDSC様細胞の誘導の時期をコントロールすることが可能になるため，この細胞の発症機構についても解析しやすくなると考えられる。
T細胞の活性化におけるMDSC様細胞の抑制機能については，これまでCD3に対する抗体での刺激を行ってきたが，T細胞抗原受容体のトランスジェニックマウスからのT細胞を用いて，より生理的条件に近い形（MHCを認識して活性化する系）で検討することも予定している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額は発生したが，595円であり，今年度，研究費はほぼ計画通りに使用できたと考えている。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額595円が足された場合でも，来年度の計画には大きな影響はないと考えられるため，計画したとおりの使用を予定している。
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