研究課題
初年度には、化学療法剤感受性が低く、転移浸潤能が高いがん幹細胞様のがん細胞だけでなく、免疫制御性細胞群にもALCAMは高発現しており、ALCAMの機能阻害は、がん細胞の難治性形質を低減させるだけでなく、担がん下の異常な免疫系をリプログラムして抗腫瘍免疫を適切に誘導できることをsiRNAなどを使ったin vitro実験で明らかにした。翌年度には、ALCAM-ALCAMホモ結合によるシグナル伝達経路や、がん進行に伴う可溶型ALCAMの増加とこれによる免疫疲弊化機構を新たに解明し、抗腫瘍免疫ネットワークにおける ALCAM 分子の機能的役割を明確にすることができた。一方、様々ながん種のマウス腫瘍細胞を移植した転移モデルを用いて、ALCAM標的阻害治療は、がん進展に有利に修飾された体内環境をがんと免疫の両側面から正しく修正することで、抗腫瘍免疫を適切に誘導できることをin vivoレベルで明らかにした。そして最終年度は、将来的なALCAM標的療法の臨床応用を見据えて、上記ALCAM機能を阻害し得るモノクローナル抗体を数種樹立するとともに、ヒト末梢血細胞を用いて、マウスで同定したALCAM発現免疫抑制性細胞群がヒトにおいても存在することを明らかにした。さらに、市販の様々ながん種の患者由来腫瘍組織について免疫組織化学的解析を行い、乳がんや大腸がんなどメジャーながん種だけでなく、骨肉腫や神経芽腫などの希少がんにおいてもALCAM発現が亢進していることをタンパクレベルで確認し、特に、放射線療法や化学療法などに不応答性・抵抗性であった患者検体において高発現であることを見出した。つまり、ALCAMを標的としたがん治療は、臨床治療においても有用である可能性を示唆しており、ALCAM高発現を指標にがん種や患者を選択することで、従来にない作用機序でより効果的にがんを治療できる戦略として期待される。
すべて 2016
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)
Annals of Oncology
巻: 27 ページ: 2117-2123
10.1093/annonc/mdw319
European Journal of Cancer
巻: 62 ページ: 54-61
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