ラミニンα5鎖による癌細胞の基底膜浸潤メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430123
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ラミニン / 基底膜 / 細胞接着 / ルテラン / インテグリン

研究実績の概要

基底膜は細胞外マトリックスからなる非常に薄い膜状の構造体であり、細胞を秩序よく接着させ組織を安定化させている。癌細胞はこの特殊な基底膜を破綻させて、細胞増殖や浸潤・転移に適した細胞外環境として利用するようになる。これまでの癌細胞と基底膜の相互作用についての研究では、基底膜を代替する物質としてマウス肉腫由来のマトリゲルを使用してきた。しかしながら、マトリゲルに含まれるラミニン-111は胎児性のラミニンであり、成体の基底膜に含まれている主要なラミニン-511ではないため、マトリゲル基底膜浸潤モデルは、必ずしも成体の基底膜浸潤を反映するものではなかった。平成28年度の研究では、ラミニン-511のα5鎖N末端にある細胞接着および自己会合に関与するアミノ酸配列の同定を試みた。その結果、血管内皮細胞の接着に関与し、さらにin vitroにおいて血管内皮細胞による管腔形成を抑制した。管腔形成の抑制はラミニン-511による自己会合の阻害を示唆したが、研究期間内に確認することはできなかった。また、ラミニン-511による癌細胞の運動促進は、発がんプロモーターであるPMAを用いることにより、細胞内のROCKを介した経路が、細胞表面受容体インテグリンα3β1のラミニン-511に対する接着を抑制することによると明らかになった。そして、ラミニン-511の特異的な受容体であるルテランに対するファージ抗体の単離に成功し、このファージ抗体がラミニン-511による癌細胞の運動促進を抑制するのを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University in St.Louis(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Washington University in St.Louis
• [国際共同研究] National Cancer Centre(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: National Cancer Centre
• [雑誌論文] Identification of laminin alpha5 short arm peptides active for endothelial cell attachment and tube formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Sugawara Y, Harashima N, Fujii S, Ikari K, Kumai J, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M
  • 雑誌名: J Pept Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/psc.2987
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An anti-human lutheran glycoprotein phage antibody inhibits cell migration on laminin-511: epitope mapping of the antibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto-Okawa Y, Maeda Y, Harashima N, Sugawara Y, Katagiri F, Hozumi K, Hui KM, Nomizu M, Ito Y, Kikkawa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0167860
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation of cell adhesion via rho-associated protein kinase (ROCK) pathway promotes tumor cell migration on laminin-511 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Harashima N, Ikari K, Fujii S, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 344 ページ: 76-85
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel hybrid compound of a plinabulin prodrug with an IgG binding peptide for generating a tumor selective noncovalent-type antibody-drug conjugate (2016)
  • 著者名/発表者名: Muguruma K, Yakushiji F, Kawamata R, Akiyama D, Arima R, Shirasaka T, Kikkawa Y, Taguchi A, Takayama K, Fukuhara T, Watabe T, Ito Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Bioconjug Chem 巻: 27 ページ: 1606-1613
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed fibronectin-derived peptides conjugated to a chitosan matrix effectively promotes biological activities through integrins, alpha4beta1, alpha5beta1, alphavbeta3, and syndican. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hozumi K, Nakamura K, Hori H, Miyagi M, Nagao R, Takasaki K, Katagiri F, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Biores Open Access 巻: 5 ページ: 356-366
  • DOI: 10.1002/bip.22983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of laminin alpha5 short arm peptides active for endothelial cell attachment and tube formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Y, Harashima N, Fujii S, Ikari K, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Kikkawa Y
  • 学会等名: 2016 Annual Meeting the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] The involvement of Lu/B-CAM spectrin binding motif in cell migration on LM-511. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Sugawara Y, Ikari K, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Kikkawa Y
  • 学会等名: 2016 Annual Meeting the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulation of cell adhesion via rho-associated protein kinase (ROCK) pathway promotes tumor cell migration on laminin-511. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Harashima N, Ikari K, Fujii S, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting
  • 発表場所: St. Petersburg (USA)
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] 基底膜の機能解明からバイオマテリアルの創製へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、保住建太郎、片桐文彦、野水基義
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学、長崎市
  • 年月日: 2016-06-24 – 2016-06-25
• [学会発表] ROCK経路を介したラミニン-511に対する細胞接着の抑制と細胞運動の促進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原島望、碇 和樹、藤井翔悟、片桐文彦、保住建太郎、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学、長崎市
  • 年月日: 2016-06-24 – 2016-06-25
• [学会発表] 細胞-基質間における基底膜分子ラミニン-511とその受容体ルテランの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ、京都市
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules, 2nd Edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Nishimune H
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer
• [備考] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: http://www.ps.toyaku.ac.jp/wp/byotaiseika/
• [備考] 吉川大和
  • URL: http://researchmap.jp/yamatokikkawa/