研究課題
本研究では、「がん幹細胞ニッチにおける変化が、異なったストレス耐性スペクトルを示す不均一ながん幹細胞の出現を促して、がん細胞集団に頑健性を賦与する」という仮説を立て、その検証を目指して研究に取り組んだ。そして昨年度までに、がん細胞におけるヒアルロン酸産生の増加が、がん細胞における幹細胞性の発現を促進し、細胞内におけるヘキソサミン合成経路の代謝流束を加速することを明らかにしてきた。ヘキソサミン合成経路は、ヒアルロン酸糖供与体である細胞内UDP-N-アセチルグルコサミン(UDP-GlcNAc)の生合成反応経路であり、ヒアルロン酸合成の調節に働くとともに、他の複合糖質の生合成やタンパク質O-GlcNAc修飾の調節に働き、細胞動態を広範に制御している。今年度は、ヘキソサミン合成経路がストレス耐性の発現に関与する可能性を検証する目的で、ヘキソサミン合成経路の律速酵素であるGlutamine fructose amidotransferase 1 (GFAT1)の阻害剤でヒアルロン酸過剰産生乳がん細胞を処理し、抗がん剤のシスプラチンや過酸化水素処理による酸化ストレス刺激に対して耐性の発現を解析した。また、GFAT1遺伝子をノックダウンしたがん細胞を作製して、上記ストレス刺激に対する耐性の発現について同様に解析した。その結果、GFAT1の活性阻害や遺伝子発現の抑制により、抗がん剤や酸化ストレスに対して感受性が上昇した。以上の結果から、ヒアルロン酸の産生がヘキソサミン合成経路を介して、抗がん剤や酸化ストレスに対する耐性の発現に働くことが示唆された。このことは新規の発見であり、その成果は、抗がん剤や酸化ストレス耐性を獲得したがん細胞に対する新たな治療法の開発に途を拓くと期待される。
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