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2015 年度 実施状況報告書

ヘリコバクター・ピロリ除菌後胃がんの発生機序におけるDNA損傷・修復経路の役割

研究課題

研究課題/領域番号 26430132
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

豊田 武士  国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 室長 (50443453)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード胃がん / 除菌 / 慢性胃炎 / DNA修復 / ヘリコバクター・ピロリ / スナネズミ
研究実績の概要

ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)除菌治療は胃がんの予防に一定の効果を示すが、除菌後にも胃がんが生じることが知られており、新たな対応が求められている。本研究では、スナネズミモデルを用いて、除菌後の胃粘膜における炎症・DNA修復関連因子の発現動態を検索し、除菌後胃がんの発生機序解明およびハイリスク群の検出に有用なマーカーを探索することを目的とする。
平成27年度は、スナネズミモデルからの胃粘膜採取および解析を行った。5週齢、雄のSPFスナネズミにピロリ菌を胃内接種し、胃発がん物質としてN-methyl-N-nitrosourea(MNU)を20週間飲水投与した。開始27週(早期)または37週(後期)に除菌を実施し、22週・32週・42週・52週目に動物を解剖し、胃粘膜を採材した。各個体における除菌の成否は、ヘリコバクター選択培地によるコロニー形成能、およびRT-PCR法によるピロリ菌UreA遺伝子発現の有無によって判定した。
胃粘膜の病理組織学的解析を行い、除菌によって胃がんの発生率が低下することを確認した。また、除菌後胃がんとDNA修復機構との関係を検索するため、γH2AXを含むDNA修復因子について免疫組織化学的解析を開始した。
一方、背景胃粘膜の経時的解析により、慢性胃炎は除菌によって著しく減退するものの、炎症性病変は除菌後にも一定程度残存することが明らかとなった。残存する炎症と除菌後胃がんとの関連を検索するため、胃粘膜における各種炎症関連因子のmRNA発現を解析した。その結果、Il-1β・Tnf-α等の発現は除菌後速やかに低下するのに対し、Il-6・Ifn-γの低下は比較的緩やかで、MNU投与群での発現が非投与群よりも高いことが示された。この結果は、除菌後における炎症性サイトカインの継続的な発現が発がんに関与する可能性を示唆するものであり、さらなる検討が必要と思われた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度の実施計画として、スナネズミ胃粘膜の採材、各グループにおける胃がんの発生頻度、背景胃粘膜の病理組織学的解析、胃発がんおよびDNA修復に関連する因子の発現検索等を設定した。解剖は予定通り終了し、胃がん発生頻度は除菌によって低下することを確認した。背景胃粘膜の解析において、除菌後にも炎症性病変が一定程度残存することが確認されたため、胃粘膜における炎症関連因子のmRNA発現解析を実施した。これに平行して、DNA修復関連因子の免疫組織化学的解析にも着手している。

今後の研究の推進方策

当初の実施計画通り研究を進めてゆく。平成28年度は、これまでに得たスナネズミ胃粘膜サンプルを用いた解析を続行し、除菌後胃がんの発生機序における各種炎症およびDNA修復関連因子の関与について、総合的に検討を加える。
1.胃粘膜における炎症・DNA修復関連因子のmRNA発現について、解析を継続する。特に関与が疑われる因子については、凍結胃サンプルを用いたウェスタンブロット法によるタンパク質レベルでの発現解析を実施する。
2.胃がん組織および背景胃粘膜におけるDNA修復因子の発現を解析するための、免疫組織化学的検討を継続する。
3.上記の解析により得られた情報を元に、除菌後の胃がん発生機序における炎症性病変およびDNA修復機構の関与について、総合的に検討を加える予定である。

次年度使用額が生じた理由

平成27年度中に購入する予定であった一部の実験用試薬について、段階的な実験計画に合わせて購入後の保存期間を一定にするため、次年度に購入することとしたため。

次年度使用額の使用計画

実験用試薬の購入費に充てる。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of capsaicin and piperine on Helicobacter pylori-induced chronic gastritis in Mongolian gerbils2016

    • 著者名/発表者名
      Toyoda T, Shi L, Takasu S, Cho YM, Kiriyama Y, Nishikawa A, Ogawa K, Tatematsu M, Tsukamoto T
    • 雑誌名

      Helicobacter

      巻: 21 ページ: 131-142

    • DOI

      10.1111/hel.12243

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Early detection of genotoxic urinary bladder carcinogens by immunohistochemistry for γ-H2AX2015

    • 著者名/発表者名
      Toyoda T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Hirata T, Nishikawa A, Ogawa K
    • 雑誌名

      Toxicol Sci

      巻: 74 ページ: 400-408

    • DOI

      10.1093/toxsci/kfv192

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Orally administered glycidol and its fatty acid esters as well as 3-MCPD fatty acid esters are metabolized to 3-MCPD in the F344 rat2015

    • 著者名/発表者名
      Onami S, Cho YM, Toyoda T, Akagi J, Fujiwara S, Ochiai R, Tsujino K, Nishikawa A, Ogawa K
    • 雑誌名

      Regul Toxicol Pharmacol

      巻: 73 ページ: 726-731

    • DOI

      10.1016/j.yrtph.2015.10.020

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Validation study of the combined repeated-dose toxicity and genotoxicity assay using gpt delta rats2015

    • 著者名/発表者名
      Akagi J, Toyoda T, Cho YM, Mizuta Y, Nohmi T, Nishikawa A, Ogawa K
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 106 ページ: 529-541

    • DOI

      10.1111/cas.12634

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 食塩と胃癌-H. pylori感染との関連も含めて2015

    • 著者名/発表者名
      豊田武士、塚本徹哉、小川久美子、立松正衞
    • 雑誌名

      臨牀消化器内科

      巻: 30 ページ: 1395-1400

  • [学会発表] γH2AX を用いた遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出系構築- マウスでの検討2016

    • 著者名/発表者名
      曽根瑞季、豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、平田直、西川秋佳、小川久美子
    • 学会等名
      第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
    • 発表場所
      かがわ国際会議場・展示場(高松)
    • 年月日
      2016-01-29
  • [学会発表] ラット肝臓におけるDEN 誘発遺伝毒性に対するMTBITC による抑制効果とその作用メカニズムの解析2016

    • 著者名/発表者名
      平田直、曺永晩、水田保子、豊田武士、赤木純一、曽根瑞季、中村孝志、沼澤聡、小川久美子
    • 学会等名
      第32回日本毒性病理学会総会及び学術集会
    • 発表場所
      かがわ国際会議場・展示場(高松)
    • 年月日
      2016-01-29
  • [学会発表] γH2AX免疫染色による遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出2015

    • 著者名/発表者名
      豊田武士、曺永晩、赤木純一、平田直、西川秋佳、小川久美子
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2015-10-08
  • [学会発表] Polη, ι, κ三重欠損細胞の変異原に対する高感受性は遺伝毒性の指標として有用である2015

    • 著者名/発表者名
      赤木純一、横井雅幸、曺永晩、豊田武士、花岡文雄、小川久美子
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2015-10-08
  • [学会発表] 胃癌,膵癌,乳がん早期発見バイオマーカーとしての血清TFF3の起源とその上昇機序の解明2015

    • 著者名/発表者名
      野村幸世、豊田武士、長田梨比人、市田晃彦、大津洋、石橋祐子、愛甲丞、菅原寧彦、國土典弘、瀬戸泰之
    • 学会等名
      第70回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      アクトシティ浜松(浜松)
    • 年月日
      2015-07-15
  • [学会発表] DNA二重鎖切断マーカー(γH2AX)を指標とした遺伝毒性膀胱発がん物質の早期検出2015

    • 著者名/発表者名
      豊田武士、曺永晩、赤木純一、水田保子、平田直、西川秋佳、小川久美子
    • 学会等名
      第42回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂(金沢)
    • 年月日
      2015-06-30
  • [学会発表] p53-/- gpt deltaマウスにおける1,2-dichloropropane及びdichloromethaneの強制経口投与によるin vivo変異原性試験2015

    • 著者名/発表者名
      平田直、曺永晩、豊田武士、赤木純一、鈴木勇、西川秋佳、小川久美子
    • 学会等名
      第42回日本毒性学会学術年会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂(金沢)
    • 年月日
      2015-06-30
  • [学会発表] Expression of γH2AX as a biomarker of genotoxic carcinogen in the urinary bladder of rats2015

    • 著者名/発表者名
      Toyoda T, Cho YM, Akagi J, Mizuta Y, Ogawa K
    • 学会等名
      American Association for Cancer Research Annual Meeting 2015
    • 発表場所
      Philadelphia (USA)
    • 年月日
      2015-04-21
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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