神経内分泌腫瘍の新規がん抑制遺伝子PHLDA3の機能解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26430133
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (70356252)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: PHLDA3 / 神経内分泌腫瘍

研究実績の概要

本研究の目的は、神経内分泌腫瘍（NET）発症のメカニズム解明と、NET治療・診断に役立つ成果を得る事である。我々は、機能未知であったPHLDA3遺伝子が、新規のAkt抑制因子である事を見いだし、肺と膵臓のNETにおいて、がん抑制遺伝子として機能している事を明らかにした（Cell, Vol. 136, pp. 535-550, 2009、及び投稿中の論文）。我々は、PHLDA3が様々な組織に由来するNETのがん抑制遺伝子であると考えており、PHLDA3によるAkt抑制がNET抑制において中心的な役割を持つと考えている。そのため、PHLDA3遺伝子のLOHが認められた患者にはAkt経路の阻害剤が著効する可能性があると考えている。さらに、PHLDA3遺伝子のLOHはNET患者の予後と強い相関があり、PHLDA3遺伝子のLOH診断により、患者予後の予測ができるようになる可能性がある。本研究を進める事により、NET患者の個別化医療に貢献出来ると考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画している研究は順調に振興している。
現在、PHLDA3欠損マウスを用い、膵臓などの神経内分泌組織に腫瘍が発生するか、詳細に解析を進めている。一方、膵NETの予後と関連性が高い遺伝子はこれまでの所報告されていないが、我々はPHLDA3遺伝子にLOHが認められる患者の予後はLOHがない患者に比べて悪い事を明らかにした。この事から、PHLDA3遺伝子のLOHが認められた患者にAkt経路の阻害剤を投与することで予後改善の可能性があると考えている。本仮説が立証されることによって、Akt経路阻害剤が奏効する患者を前向きに診断することが可能となり、NET患者の個別化医療に貢献する事が出来る。今後、PHLDA3遺伝子のLOH診断により、患者予後の前向き診断が可能か検討したいと考えている。さらには、膵臓と肺以外のヒトNETにおいて、PHLDA3遺伝子の異常が認められるか検討する予定である。

今後の研究の推進方策

今後以下の研究をさらに進める。

1.PHLDA3欠損マウスを用い、膵ランゲルハンス島、下垂体以外の内分泌組織に異常が認められるか解析する。さらにはNETの発症が認められるか詳細に検討を行う。
2.我々はこれまでにヒト下垂体腫瘍の症例を５０症例収集している。今後、これらの症例でPHLDA3遺伝子の異常が認められるか、解析を行う。
3.膵NETのPHLDA3遺伝子にLOHがある症例とない症例においてAkt経路阻害剤であるEverolimusの効果の有無について前向きの研究を行う。

次年度使用額が生じた理由

2016年度に行う研究のため、研究費を確保しておく必要があったため。

次年度使用額の使用計画

神経内分泌腫瘍の解析。

研究成果

• [雑誌論文] A novel p53 target gene FUCA1 encodes a fucosidase and regulates growth and survival of cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Ezawa, Yuichiro Sawai, Tatsuya Kawase, Atsushi Okabe, Shuichi Tsutsumi, Hitoshi Ichikawa, Yuka Kobayashi, Fumio Tashiro, Hideo Namiki, Tadashi Kondo, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, Yoichi Taya, Hitoshi Nakagama and Rieko Ohki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 734-745
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12933
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IER5 generates a novel hypo-phosphorylated active form of HSF1 and contributes to tumorigenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Asano, Tatsuya Kawase, Atsushi Okabe, Shuichi Tsutsumi, Hitoshi Ichikawa, Satoko Tatebe, Issay Kitabayashi, Fumio Tashiro, Hideo Namiki, Tadashi Kondo, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, Yoichi Taya, Hitoshi Nakagama and Rieko Ohki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 19174
  • DOI: doi: 10.1038/srep19174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PHLDA2 is a key oncogene-induced negative feedback inhibitor of EGFR/ErbB2 signaling via interference with AKT signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xiaoqi Wang, Guangyuan Li, Sanjay Koul, Rieko Ohki, Matthew Maurer, Alain Borczuk, Balazs Halmos.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 18632
  • DOI: DOI: 10.18632/oncotarget.3674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 膵神経内分泌腫瘍の新規がん抑制遺伝子PHLDA3の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 陳 ヨ, 斉藤 梢, 山口 陽子, 大木 理恵子
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 36 ページ: 515-523
• [雑誌論文] Identification of non-coding RNAs associated with telomeres by enChIP-RNA-Seq. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshitsugu Fujita, Miyuki Yuno, Daisuke Okuzaki, Rieko Ohki, and Hodaka Fujii.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0123387
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0123387
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] IER5 generates a novel hypo-phosphorylated active form of HSF1 and contributes to tumorigenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: アメリカ ハワイ
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Aktの新規抑制因子をコードするPHLDA3遺伝子は 神経内分泌腫瘍のがん抑制遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] PHLDA3遺伝子は下垂体神経内分泌腫瘍の新規がん抑制遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 峯岸舞子、齋藤梢、チンヨ、會田雪絵、川瀬竜也、山田正三、並木秀男、仙波憲太郎、大木理恵子
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] p53標的遺伝子PAD5は、新規HSF1活性化因子をコードし、がん細胞生存に必須な遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: 日本癌学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] PH domain-only protein PHLDA3 is a novel p53-regulated repressor of Akt and a novel tumor suppressor of neuroendocrine tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: SNUCRI Cancer Symposium
  • 発表場所: 韓国 広州
  • 年月日: 2015-04-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 移植材料及びその調製方法 (2015)
  • 発明者名: 大木理恵子、角昭一郎、坂田直昭
  • 権利者名: 大木理恵子、角昭一郎、坂田直昭
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/064792
  • 出願年月日: 2015-05-22
  • 外国