ICAM-1を標的とした難治性卵巣癌の虚血環境標的治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430135
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 小井詰 史朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, その他 (60416063)
• 研究分担者: 宮城 洋平 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, 総括部長 (00254194)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ハイポキシア / 卵巣癌

研究実績の概要

我々は、これまでにcDNAマイクロアレイ解析を行ない、低酸素環境と低血清環境が共存する虚血環境下Inter Cellular Adhesion Molecule-1 (ICAM1)をコードするICAM1遺伝子が卵巣明細胞癌（CCC）細胞において劇的に発現誘導を受けることを見出した。その後の研究によりICAM1が虚血環境下においてアポトーシスを抑制し、CCC細胞の生存を増強させることや、ICAM1がCCC腫瘍の増殖を促進することを明らかにしている。この癌進展促進メカニズムを解明するためにさらにcDNAマイクロアレイ解析を行ない、虚血環境下CCC細胞中においてICAM1発現依存的に発現が増加している遺伝子群を見出した。また虚血環境下においてICAM1遺伝子発現を誘導する血清因子についても探索を行ない、アルブミンと結合して血清中に可溶化して存在する長鎖脂肪酸（オレイン酸等）の欠乏がその主原因であることを突きとめている。本年度はさらにICAM1発現と関連して変化する細胞内シグナルメカニズムを解明するために質量分析法により網羅的リン酸化ペプチド解析を行なった。具体的にはCCC細胞株であるOVISEの非特異的siRNA発現細胞とICAM-1ノックダウン細胞について虚血環境下培養し、その細胞溶解液について液体クロマトグラフィー質量分析法によりICAM-1依存的にリン酸化を受けるタンパク質群を探索した。その結果、興味深いことにフィラグリン等の表皮形成に重要な役割を担うタンパク質がICAM1依存的にリン酸化を受ける可能性が見出された。フィラグリンの脱リン酸化は表皮の形成過程において顆粒層細胞が角化細胞に変化する際のアポトーシス誘導における重要な事象である。従って細胞中のICAM-1依存的なフィラグリンのリン酸化がCCC細胞の抗アポトーシス機能に重要な役割を担っている可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Potential Coagulation Factor-Driven Pro-Inflammatory Responses in Ovarian Cancer Tissues Associated with Insufficient O2 and Plasma Supply (2017)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 ページ: 809
  • DOI: 10.3390/ijms18040809
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-level secretion of tissue factor-rich extracellular vesicles from ovarian cancer cells mediated by filamin-A and protease-activated receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Ito S, Yoshioka Y, Kanayama T, Nakamura Y, Yoshihara M, Yamada R, Ochiya T, Ruf W, Miyagi E, Hirahara F, Miyagi Y.
  • 雑誌名: Thromb. Haemost. 巻: 115 ページ: 299-310
  • DOI: 10.1160/TH15-03-0213.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diverse mechanisms of Sp1-dependent transcriptional regulation potentially involved in the adaptive response of cancer cells to oxygen-deficient conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 8 ページ: 2
  • DOI: 10.3390/cancers8010002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A splicing mutation of proteolipid protein 1 in Pelizaeus-Merzbacher disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omata T, Nagai J, Shimbo H, Koizume S, Miyagi Y, Kurosawa K, Yamashita S, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 38 ページ: 581-584
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid droplets: A key cellular organelle associated with cancer cell survival under normoxia and hypoxia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17 ページ: 1430
  • DOI: 10.3390/ijms17091430
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 転写因子SREBP-1は虚血性環境における卵巣明細胞癌による抗凝固性細胞外小胞の生成に重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 小井詰史朗、中村圭靖、吉原光代、宮城悦子、平原史樹、宮城洋平
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y.
  • 総ページ数: 4700
  • 出版者: Springer
• [備考] 神奈川県立がんセンター臨床研究所
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/index.html