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2016 年度 実績報告書

がん細胞におけるヒストンメチル化酵素EZH2の新規機能と制御ネットワークの解明

研究課題

研究課題/領域番号 26430136
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

新城 恵子  名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (40641618)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードEZH2 / IKBKE
研究実績の概要

本研究の目的は、ヒストンメチル化酵素EZH2によるがん細胞の新規制御機構を解析し、がんの悪性化への機序を解明することで、治療標的としてEZH2が真に有用であるかを探ることである。がん細胞におけるEZH2-リン酸化-エピゲノムネットワーク機能の解明およびその分子基盤に対する小分子化合物の探索を試みることを目標としている。
昨年度までに同定した大腸がん細胞株でEZH2の発現に影響を与えるキナーゼの解析を行った。710種のキナーゼを標的としたsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングから特にEZH2の発現に影響するキナーゼ12種類を同定したが、その中から1種類(キナーゼIKBKE)に絞ってさらに解析を進めた。このキナーゼはNFKB経路に関連しており、この経路の別のキナーゼをノックダウンしてもEZH2の発現に影響を与えることが明らかとなった。IKBKEの阻害剤の投与でもEZH2の発現は抑制され、その時に細胞増殖の抑制効果も見られた。公開されているデータベースTCGAの大腸がんのRNAseqの解析から、IKBKEの発現は大腸がんで正常部に比較して有意に増加していた。自験例の大腸がん(n=50)と同一患者由来の正常粘膜(n=50)の発現をリアルタイムPCRで解析したところ、がん部でIKBKEの発現とEZH2の発現の強い相関がみられた(r=0.6081)。
短いEZH2の機能解析に関しては、EZH2のN末、C末に蛍光を付けたコンストラクトを完成させ、細胞に導入し局在の変化について解析した。グリオーマ幹細胞では分化誘導時に短いEZH2が発現していたが、他のがん由来の細胞株での発現の条件を検討した。別の細胞株では安定して確認できなかった。EZH2タンパクを大腸菌で発現させ、In vitroで切断を確認できる系の構築に着手した。十分量タンパクが得られ、今後この系を用いた実験をさらに進めることが可能な段階まで達することができた。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Aberrant activation pathway for EZH2 by IKK-e-NF-κB in colorectal cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Natsuki Dohi, Keiko Shinjo, Akira Hatanaka, Norihisa Ichimura, Keisuke Katsushima, Yasuhiro Shimizu, Yutaka Kondo
    • 雑誌名

      Nagoya Medical Journal

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Targeting the Notch-regulated non-coding RNA TUG1 for glioma treatment.2016

    • 著者名/発表者名
      Katsushima K, Natsume A, Ohka F, Shinjo K, Hatanaka A, Ichimura N, Sato S, Takahashi S, Kimura H, Totoki Y, Shibata T, Naito M, Kim HJ, Miyata K, Kataoka K, Kondo Y.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 7 ページ: 13616

    • DOI

      10.1038/ncomms13616.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition in prostate cancer triggers miR-320-mediated suppression of the androgen receptor.2016

    • 著者名/発表者名
      Sato S, Katsushima K, Shinjo K, Hatanaka A, Ohka F, Suzuki S, Naiki-Ito A, Soga N, Takahashi S, Kondo Y.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 14 ページ: 4192-4204

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-15-3339.

    • 査読あり
  • [学会発表] Development of a novel inhibitor against EZH2/PRC22016

    • 著者名/発表者名
      Keiko Shinjo, Natsuki Dohi, Keisuke Katsushima, Tetsuo Ohnuki, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yutaka Kondo
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県、横浜)
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-06
  • [学会発表] Development of a new anti EZH2/PRC2 inhibitor2016

    • 著者名/発表者名
      Keiko Shinjo, Natsuki Dohi, Keisuke Katsushima, Tetsuo Ohnuki, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yutaka Kondo
    • 学会等名
      The 35th Sapporo International Cancer Symposium
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道、札幌)
    • 年月日
      2016-06-24 – 2016-06-25
  • [図書] 実験医学増刊 エピゲノム研究2016

    • 著者名/発表者名
      新城恵子、近藤豊
    • 総ページ数
      1599-1604
    • 出版者
      羊土社

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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