癌における低分子代謝異常の解明とこれを利用した光線力学診断法の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430141
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 小倉 俊一郎 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (90343160)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 光線力学診断 / アミノレブリン酸 / ポルフィリン / 鉄代謝 / 薬剤排出トランスポーター / 低酸素 / 休眠癌細胞 / 癌幹細胞

研究実績の概要

癌患者にアミノレブリン酸（ALA）を投与することにより腫瘍特異的に蓄積するポルフィリンを利用した癌の光線力学診断が広く用いられているが、その詳細な蓄積機構は明らかとされていない。そこで本研究では癌におけるこれらの代謝異常の全容を明らかとすることを目的とした。
一年目と二年目では代謝異常に関する分子の中で中心的と思われるトランスポーターの同定を行った。その結果、従来関連が認められていたPEPT1やABCG2の他にABCB6が新たにポルフィリン前駆体排出トランスポーターとして機能していることが明らかとなった。さらに鉄イオン代謝の影響も詳しく調べた。その結果、ポルフィリンに挿入される鉄イオン濃度がポルフィリン蓄積に大きな影響を与えていることが分かった。さらに鉄イオン濃度をコントロールすることによって腫瘍選択性が向上し、診断精度が上がることを明らかとした。
本年度はこれまでに得られた知見を基に特殊環境にある難治療性の癌に対する診断法の確立を行った。具体的には①低酸素下における癌ならびに②多剤耐性能を持つ休眠癌細胞・癌幹細胞への適応を検討した。①低酸素下における癌は、通常酸素下と比較してポルフィリン代謝能が大きく異なることを示した。特にポルフィリン酸化酵素が重要な役割を担っていることを示し、酸素代謝をコントロールすることによってポルフィリン蓄積量を増加させ、診断効率をあげることに成功した。また、②休眠癌細胞・癌幹細胞においては上述のような鉄イオンのコントロールによって従来困難であった休眠癌細胞・癌幹細胞の可視化に成功した。具体的にはキレーターを用いた腫瘍内の鉄量を下げる方法論を採用している。以上のように本研究では生化学的基礎検討を通して、従来では困難であった特殊環境下における癌の光線力学診断に成功しており、十分な成果をあげていると言える。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancement of 5-aminolevulinic acid-based fluorescence detection of side population-defined glioma stem cells by iron chelation (2017)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Wang, Kouichi Tabu, Yuichiro Hagiya, Yuta Sugiyama, Yasuhiro Kokubu, Yoshitaka Murota, Shun-ichiro Ogura and Tetsuya Taga
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42070
  • DOI: 10.1038/srep42070
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coating lanthanide nanoparticles with carbohydrate ligands elicits affinity for HeLa and RAW264. 7 cells, enhancing their photodamaging effect (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanamori, Takashi Sawamura, Tatsumi Tanaka, Izumi Sotokawa, Ryota Mori, Kotaro Inada, Akihiro Ohkubo, Shun-ichiro Ogura, Yasutoshi Murayama, Eigo Otsuji and Hideya Yuasa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 25 ページ: 743-749
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.11.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improving contrast enhancement in magnetic resonance imaging using 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX for high-grade gliomas: A prospective case study and clinical implications (2017)
  • 著者名/発表者名: Junkoh Yamamoto, Shingo Kaneda, Tetsuya Yoneda, Shun-ichiro Ogura, Shohei Shimajiri, Tohru Tanaka, Yukinori Korogi and Shigeru Nishizawa
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 13 ページ: 1269-1275
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photodynamic detection of peritoneal metastases using 5-aminolevulinic acid (ALA) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Yonemura, Yoshio Endo, Emel Canbay, Yang Liu, Haruaki Ishibashi, Akiyoshi Mizumoto, Masamitu Hirano, Yuuki Imazato, Nobuyuki Takao, Masumi Ichinose, Kousuke Noguchi, Yan Li, Satoshi Wakama, Kazuhiro Yamada, Koutarou Hatano, Hiroshi Shintani, Hiroyuki Yoshitake and Shun-ichiro Ogura
  • 雑誌名: Cancers 巻: 9 ページ: 23
  • DOI: 10.3390/cancers9030023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dormant cancer cells accumulate high protoporphyrin IX levels and are sensitive to 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Taku Nakayama, Shimpei Otsuka, Tatsuya Kobayashi, Hodaka Okajima, Kentaro Matsumoto, Yuichiro Hagiya, Keiji Inoue, Taro Shuin, Motowo Nakajima, Tohru Tanaka and Shun-ichiro Ogura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 36478
  • DOI: 10.1038/srep36478
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-aminolevulinic acid fluorescence in detection of peritoneal metastases (2016)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Yonemura, Emel Canbay, Haruaki Ishibashi, Eisei Nishino, Yoshio Endo, Shouzou Sako and Shun-ichiro Ogura
  • 雑誌名: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 巻: 17 ページ: 2271-2275
  • DOI: 10.7314/APJCP.2016.17.4.2271
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ５-アミノレブリン酸を用いるがん光線力学的療法に対する耐性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 良夫、 宇都 義浩、安部 千秋、小倉 俊一郎、米村 豊
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [学会発表] ミトコンドリア鉄プールによるIRP2発現の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木龍太、大塚慎平、小倉俊一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] アミノレブリン酸を用いたC6グリオーマ幹細胞の検出に対する鉄キレート剤による向上効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 王文茜、椨康一、萩谷祐一郎、室田吉貴、小倉俊一郎、田賀哲也
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] ５－アミノレブリン酸を用いるがん光線力学療法に対する耐性化機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤良夫、宇都義浩、安部千秋、小倉俊一郎、米村豊
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法に対する酸素の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚慎平、松本健太郎、小倉俊一郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] ヘム生成がWarburg効果に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋英里香、大塚慎平、小倉俊一郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] がん細胞におけるミトコンドリア鉄量とその関連タンパク質発現の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木龍太、大塚慎平、小倉俊一郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] アミノレブリン酸（ALA）が拓く医療 ～がんの診療からミトコンドリアの活性化まで～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉俊一郎
  • 学会等名: 第１９回 生命化学研究会
  • 発表場所: ホテル西長門リゾート
  • 年月日: 2016-08-02
  • 招待講演
• [備考] 小倉研究室ホームページ
  • URL: http://www.ogura.bio.titech.ac.jp/