肺癌におけるcMetによるtopoisomeraseIの活性制御の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430159
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 笠原 寿郎 金沢大学, 医学系, 准教授 (30272967)
• 研究分担者: 曽根 崇 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (30420334) ; 木村 英晴 金沢大学, 医学系, 助教 (40444202)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肺癌 / MET遺伝子 / Topoisomerase I

研究実績の概要

我々は肺癌細胞における増殖因子受容体cMetと核内DNA複製酵素のTopoIの関連を検討した。用いたのは10種類の肺癌培養細胞株である。cMet蛋白発現、リン酸化をWestern blot法で検討したところ、5細胞株でcMet高発現、Metのリン酸化亢進を認めた。他の5種類ではcMet発現は弱くリン酸化も低かった。核内のTopoI発現・活性はcMet高発現細胞株群ではTopoI蛋白発現が高く活性も亢進していた。SN38に対する感受性はcMet高発現細胞群で高い傾向にあった。cMet発現とリン酸化Metには強い関連が認められ、リン酸化MetとTopoI発現にも弱い関連が認められた。HGFの添加実験で、Metリン酸化亢進が認めら、Met阻害剤（SU11274）でHGF刺激によるMetリン酸化が阻害された。この現象はcMet発現状況に関わらず認められた。TopoI発現はSU11274処理により低下する傾向が認められたが、HGF刺激ではわずかに亢進したのみであった。
下流シグナルの変化を検討する目的で、HGF刺激、Met阻害剤の添加のあるなしでパスウェイ解析を行ったところ、TopoI発現に関連する29の候補遺伝子を同定した。
臨床検体を用いた解析では小細胞肺癌78例の腫瘍組織を用いて、cMetは37.7％、pMetは29.3％、TopoIは51.3％の症例でそれぞれ陽性であった。TopoIの蛋白発現とpMetの間に有意な相関が認められた。これは細胞実験と合致する。cMet蛋白発現陽性症例と陰性症例では全生存期間に差が見られ、cMet陽性症例の予後は有意に不良であった。（論文作成中）。
本研究から増殖因子受容体cMetがTopoIの発現を調節している可能性が強く示唆され、今後の治療戦略構築に重要な知見をもたらすと考える。

研究成果

• [雑誌論文] A case of gingival cancer with pulmonary metastases that developed complete atrioventricular block and ventricular fibrillation as a result of myocardial metastases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Kase K2, Amino Y, Ogawa N, Watanabe S, Hara J, Abo M, Sone T, Kimura H, Kasahara K
  • 雑誌名: Clin Case Rep. 巻: 10 ページ: 1075-1081
  • DOI: 10.1002/ccr3.695
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II study of erlotinib plus tivantinib (ARQ 197) in patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer just after progression on EGFR-TKI, gefitinib or erlotinib. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Hirashima T, Yamamoto N, Okamoto I, Takahashi T, Nishio M, Hirata T, Kubota K, Kasahara K, Hida T, Yoshioka H, Nakanishi K, Akinaga S, Nishio K, Mitsudomi T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: ESMO Open. 巻: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2016-000063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Paradoxical reaction to antituberculosis therapy after 6 months of treatment for pulmonary tuberculosis: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki A, Watanabe S, Yoneda T, Hara J, Nishitsuji M, Nishi K, Kasahara K.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 22 ページ: 748-751
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2016.03.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Rapid and Sensitive Method for Detection of the T790M Mutation of EGFR in Plasma DNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Nishikawa S, Koba H, Yoneda T, Sone T, Kasahara K.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 924 ページ: 171-174
  • DOI: 10.1007/978-3-319-42044-8_31
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] MET過剰発現細胞ではtopoisomerase-I 蛋白発現が亢進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 米田太郎 木場隼人 西川晋吾 曽根 崇 木村英晴 笠原寿郎
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30