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５-アミノレブリン酸（以下ALA）は従来の光線力学的治療（PDT）で用いられるポルフィリン関連化合物とは異なり、がん細胞内でヘム生合成系酵素群によりプロトポルフィリン（PpIX） に代謝されて光感受性物質として活性化され、殺細胞効果を発揮する。申請者らはALAとの同時処理により細胞内PpIX量を増加させてPDT効果を増強する低分子化合物TX-816を見出した。本研究では、TX-816をリード化合物とし、多様ながん腫の診断や治療に広く応用可能なALA-PDT効果増強剤の新薬シーズを開発することを目的とする。
本年度はTX-816の炭素-窒素二重結合を還元した還元的アミノ化誘導体を合成し、加水分解を受けない誘導体には増強活性がないことを確認した。また、平成２６年度ではTX-816の効果増強の活性本体であるDCSAの類縁化合物を用いて構造活性相関を検討した結果、TX-816やDCSAに匹敵する増強作用を有するメトキシベンズアルデヒドとブチルアニリンが結合したシッフ塩基(HMB)を見出した。そこで本年度ではこのHMBの構造をヒントにTX-816のクロロニトロベンゼン部分をブチルベンゼンに置換した誘導体、さらにアルキル鎖長を変えた誘導体を合成し効果増強活性を評価した。その結果、ペンチル基およびヘキシル基を導入した誘導体がより強いALA-PDT効果増強作用を示すことが明らかになった。疎水性置換基を導入することで膜透過性を高めた誘導体の分子設計が可能であることが示された。
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