次世代経皮カクテルワクチンの開発基礎研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26430176
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 山田 亮 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (50158177)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 経皮免疫 / がんワクチン / ペプチドワクチン / アジュバント

研究実績の概要

フロイント不完全アジュバントはがんペプチドワクチンで汎用されている免疫増強剤であるが、投与局所への残留性と刺激性・炎症惹起作用があり問題となっている。そこで、本研究では従来開発してきたテーラーメイドワクチンと同等以上の臨床効果を有し、かつ投与局所刺激性・残留性のない患者にやさしい次世代経皮カクテルワクチンの開発をめざし研究を行った。
フロイントアジュバントに代わるアジュバントとして自然免疫レセプター関連アジュバントの実用化が進められている。我々は経皮ワクチンに応用可能な自然免疫レセプター関連アジュバントであるイミキモドの作用を増強する低分子化合物としてグリチルリチンを見出した。グリチルリチンは生薬甘草の成分で肝炎やアレルギーの治療薬として使用されており、ダメージ関連分子パターンHMGB1を阻害することが知られている。他のHMGB1阻害剤でも同様の免疫増強作用が認められることを示し、さらに、EG.7移植腫瘍治療モデルにおいてOVAペプチドワクチンで誘導される抗腫瘍作用を増強することを示した。免疫増強の作用機序として、免疫抑制作用を有する炎症性サイトカインの遺伝子発現がグリチルリチンにより抑制されること、およびHMGB1により誘導される免疫抑制が解除されることが明らかとなった（Cancer Sci,2016）。
ワクチンペプチドの分子量は1000前後であり、皮膚の抗原提示細胞に到達させるためには、角質バリアーを通過させる必要がある。そこで、化学的に除去する方法を用いた塗布ワクチンの開発を試み、乳酸溶液に界面活性剤及び高分子ポリマー基剤を混合することにより、効果的かつ低侵襲性に角質層の除去が可能であり、OVAペプチドの塗布によりOVA特異的Ｔ細胞の増殖を誘導できることを示した。
これらにより、経皮ワクチンの開発が飛躍的に進むことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Feasibility Study of Personalized Peptide Vaccination for Advanced Small Cell Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Yamada T, Terazaki Y, Yoshiyama K, Sugawara S, Takamori S, Matsueda S, Shichijo S, Yamada A, Noguchi M, Itoh K, Hattori N, Kohno N, Sasada T.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer. 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.03.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Impact of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sudo T, Nishida R, Kawahara A, Saisho K, Mimori K, Yamada A, Mizoguchi A, Kadoya K, Matono S, Mori N, Tanaka T, Akagi Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1245/s10434-017-5796-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma Levels of High-Mobility Group Box 1 during Peptide Vaccination in Patients with Recurrent Ovarian Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Waki K, Kawano K, Tsuda N, Ushijima K, Itoh K, Yamada A.
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2017 ページ: 1423683
  • DOI: 10.1155/2017/1423683.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized phase II trial of personalized peptide vaccine with low dose cyclophosphamide in biliary tract cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirahama T, Muroya D, Matsueda S, Yamada A, Shichijo S, Naito M, Yamashita T, Sakamoto S, Okuda K, Itoh K, Sasada T, Yutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.13193.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA-A11+ or -A33+ allele. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Noguchi M, Yutani S, Yamada A, Shichijo S, Yamada T, Suekane S, Kawano K, Naitou M, Sasada T, Hattori N, Kohno N, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108(4) ページ: 598-603
  • DOI: 10.1111/cas.13189.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological evaluation of personalized peptide vaccination for patients with histologically unfavorable carcinoma of unknown primary site. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Yutani S, Shichijo S, Morita M, Yamada A, Itoh K, Noguchi M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 65(10) ページ: 1223-1231
  • DOI: 10.1007/s00262-016-1887-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of High Mobility Group Box 1 (HMGB1) augments anti-tumor T-cell response induced by peptide vaccination as a co-adjuvant. (2016)
  • 著者名/発表者名: Waki K, Yamada A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(12) ページ: 1721-1729
  • DOI: 10.1111/cas.13084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Personalized Kampo Medicine Facilitated Both Cytotoxic T Lymphocyte Response and Clinical Benefits Induced by Personalized Peptide Vaccination for Advanced Esophageal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muroya D, Yutani S, Shichijo S, Yamada A, Sakamoto S, Naito M, Okuda K, Morita M, Yamaguchi R, Itoh K.
  • 雑誌名: Evid Based Complement Alternat Med. 巻: 2016 ページ: 5929525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of a new cancer vaccine of ten mixed peptides for advanced cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasa S, Yamada Y, Heike Y, Shoji H, Honma Y, Komatsu N, Matsueda S, Yamada A, Morita M, Yamaguchi R, Tanaka N, Kawahara A, Kage M, Shichijo S, Sasada T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(5) ページ: 590-600
  • DOI: 10.1111/cas.12919.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] トリプルネガティブ乳がんに対する混合ペプチドワクチン（KRM-19）療法の臨床的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 唐 宇飛、朔 周子、岡部 実奈、岩熊 伸高、君付 優子、赤司 桃子、淡河 恵津世、山田 亮、七條 茂樹、伊東 恭悟、赤木 由人
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 第43巻 第10号 ページ: 1249-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急速に発展する免疫療法：がんワクチンの新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 和氣 加容子、山田 亮
  • 雑誌名: BIO INDUSTRY 巻: 第33巻 第5号 ページ: 11-18
• [学会発表] HMGB1 阻害剤はコアアジュバントとしてペプチドワクチンで誘導される抗腫瘍免疫を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 和氣 加容子、山田 亮
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道癌組織におけるT細胞レセプターレパートリーの包括的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 主藤 朝也、溝口 充志、河原 明彦、西田 良介、門屋 一貴、最所 公平、長主 祥子、森 直樹、的野 吾、田中 寿明、山田 亮、三森 功士、赤木 由人
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 血清抗前立腺関連抗原 (prostate-related antigen) 抗体価の乳癌ペプチドワクチン療法における臨床的意義に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 唐 宇飛、岩熊 伸高、岡部 実奈、朔 周子、赤司 桃子、赤木 由人、山田 亮、七條 茂樹、伊東 恭悟
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] High mobility group box 1 (HMGB1) 阻害剤はコアアジュバントとしてペプチドワクチンで誘導される抗腫瘍免疫を増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 和氣 加容子、山田 亮
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
  • 年月日: 2016-07-27 – 2016-07-29
• [学会発表] Randomized phase II trials of personalized peptide vaccination in advanced cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: ITO Kyogo、YUTANI Shigeru、SHICHIJO Sigeki、NOGUCHI Masanori、SASADA Tetsuro、YAMADA Akira、UEMURA Hirotsugu
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
  • 年月日: 2016-07-27 – 2016-07-29
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/
• [産業財産権] コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 (2016)
  • 発明者名: 山田 亮、和氣 加容子
  • 権利者名: 学校法人 久留米大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-156299
  • 出願年月日: 2016-08-09