研究課題
前立腺がんではその細胞集団中に、高い腫瘍形成能を有する癌幹細胞が存在し、治療抵抗性に関わる。しかし癌幹細胞の治療ターゲットとなりうる生存因子に関する知見は乏しい。我々は、包括的RNAiスクリーニングにより、前立腺がん幹細胞の新たな生存維持因子としてTRIB1を同定した。我々はTRIB1が、癌幹細胞の増殖の指標であるスフェア増殖に関わり、腫瘍形成に寄与することを示した。さらにTRIB1が前立腺がんの癌化の要因となる小胞体シャペロンGRP78のプロモーター活性制御を介した発現制御に関わる事もわかった。実際、前立腺がん組織においては、TRIB1が高頻度に過剰発現しており、その発現がGRP78の発現に相関する事も示した。TRIB1のノックダウンにより明確な細胞の形態変化が見られ、分化様の変化が認められた。その際、Dicer遺伝子の発現が顕著に変動した。miRNAアレイ解析により、実際、TRIB1ノックダウン時に複数のマイクロRNAの発現変動が見出された。これらの結果より、TRIB1は、前立腺がん幹細胞の生存維持に関与し、有望な治療標的分子であることがわかった。しかしTRIB1分子は、シグナル伝達のアダプター分子として知られ、それ自体は酵素でなく、薬剤探索の標的として適さない。そこで、TRIB1の発現抑制時と類似した遺伝子群を変動させる薬剤を、connectivity map等によるin silico法により探索し、細胞内シグナル分子Xの阻害剤を同定した。実際、そのシグナル伝達がTRIB1の下流にあることもわかり、さらに、同阻害剤は、下流のリン酸化シグナルを抑制し、スフェア細胞選択的な増殖抑制を示した。以上より、前立腺がん幹細胞の生存に寄与する制御因子TRIB1が見出され、そのシグナル伝達経路の抑制が、前立腺がんを抑制する有用なストラテジーとなる事が明らかになった。
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